Etiología y fisiopatología - Prevención.

Etiología y fisiopatología / Prevención

La disfunción endotelial, la inflamación y el estrés oxidativo en niños y adolescentes obesos: marcadores y efecto de la intervención del estilo de vida

Resumen

Con una prevalencia creciente, la obesidad infantil es a menudo un preludio a la obesidad en edad adulta, y representa un importante problema de salud pública. Las comorbilidades Comorbilidades son muy comunes y graves en adultos obesos, lo que justifica la búsqueda de marcadores anteriores o factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares en los niños obesos. La disfunción endotelial se ha encontrado presente en las primeras etapas de la aterosclerosis, y puede ser evaluada con técnicas ampliamente aceptadas y bien estandarizadas a nivel macrocirculatorio de forma no invasiva. La disfunción endotelial en el nivel de la microcirculación está menos documentado en los niños obesos. La obesidad en los niños ha sido en varias ocasiones y de forma independiente correlacionado con los marcadores de la disfunción endotelial, inflamación y estrés oxidativo, aunque la relación entre estos factores queda por investigar. Sin embargo, esto no sólo permitiría mejoras sustanciales en la estratificación del riesgo, sino que también proporcionan datos esenciales respecto a la evolución de la disfunción endotelial en la obesidad infantil, especialmente durante la pubertad cuando los cambios pro-inflamatorias y pro-oxidantes, con resistencia a la insulina relativa, se producen. Las estrategias terapéuticas como las intervenciones de estilo de vida en la obesidad temprana de la niñez parecen tanto más necesarias, incluyendo de manera óptima tanto el ejercicio y la dieta debido a sus conocidos efectos sobre los marcadores de estrés oxidativo y la inflamación, lo que podría revertir la disfunción endotelial.

Palabras clave: obesidad infantil, la disfunción endotelial, la inflamación, el estrés oxidativo.

Abreviaturas: FMD, flow-mediated dilation; IL-6, interleukin-6; CRP, C-reactive protein; TNF-a, tumour necrosis factor-a; MDA, malondialdehyde; NO, nitric oxide; IR, insulin resistance; BMI, body mass index; NDD, nitrate dependent vasodilation; Ach, acetylcholine; SNP, sodium nitroprusside; ICAM-1, inter-cellular adhesion molecule-1; GSSG/GSH, oxidized/reduced gluthathione ratio; sOB-R, soluble leptin receptor; SOD, superoxide dismutase; MCP-1, monocyte chemoattractant protein 1; MMP-9, matrix metalloproteinase 9; MPO, myeloperoxidase; vWf, von Willebrand Factor; PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1; 8-iso-PGF2a, 8-isoprostane prostaglandin F2a.

Introducción

La obesidad infantil ha alcanzado proporciones epidémicas en todo el mundo, y se ha convertido en un problema importante de salud pública. Se eleva hasta 10 veces el riesgo de convertirse en un adulto obeso, y se asocia con una mayor mortalidad y morbilidad cardiovascular.  Debido a las comorbilidades que se encuentran comúnmente en los adultos obesos, el estudio de la obesidad infantil es esencial para identificar las primeras iniciales o factores desencadenantes de la enfermedad cardiovascular. La disfunción endotelial es una señal principal de la fase temprana de la enfermedad aterosclerótica, que aparecen mucho antes de los síntomas. Su detección precoz es un objetivo clínico importante para identificar sujetos en riesgo de morbilidad cardiovascular, e iniciar estrategias para reducir la exposición al riesgo. La dilatación braquial mediada por flujo de la arteria (FA) se ha utilizado ampliamente en estudios clínicos para la evaluación no invasiva de la función endotelial en los vasos grandes, y se ha demostrado útil para la evaluación del riesgo cardiovascular pediátrica desde la última década. Existe un creciente interés por encontrar una técnica adecuada para evaluar la función endotelial en el nivel de la microcirculación, como puede ser el sitio inicial de daño endotelial en sujetos obesos.

La detección de signos pre-clínicos de enfermedad arterial mejora nuestra capacidad para evaluar el riesgo de eventos cardiovasculares, y para decidir intervenciones óptimas destinadas a prevenir o incluso revertir la progresión de la enfermedad. Sin embargo, los predictores adicionales y mejores aún son necesarios para mejorar la estratificación del riesgo. La inflamación y el estrés oxidativo son conocidos por ser factores clave en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular, que contribuyen ambos a las primeras etapas y para el desarrollo de la aterosclerosis. Muchos de los trastornos pro-inflamatorias y proaterogénicos asociados con la enfermedad vascular en los adultos también se han demostrado en los niños obesos, incluyendo marcadores inflamatorios como la de la leptina elevada, interleucina-6 (IL-6), proteína C-reactiva (CRP), factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), fibrinógeno, moléculas de adhesión vascular y disminución del nivel de adiponectina, el aumento de marcadores de estrés oxidativo, tales como malondialdehído (MDA), F2-isoprostanos, y los productos de proteína de oxidación avanzada. Estos cambios perjudiciales parecen ocurrir en las primeras etapas de desarrollo de la disfunción endotelial, y pueden acelerar el proceso de la aterosclerosis. Además, el estado pro-inflamatorio y el deterioro de la función endotelial se consideran como dos mecanismos principales responsables del aumento de la obesidad relacionada con el riesgo cardiovascular. Por lo tanto, la vinculación de los parámetros de inflamación y estrés oxidativo a la disfunción endotelial en niños obesos puede contribuir a una mejor caracterización del riesgo cardiovascular en sus inicios. Por otra parte, este enfoque puede resultar en un mejor conocimiento de la historia natural de la disfunción endotelial en la obesidad infantil, especialmente en relación con los cambios pro-inflamatorias y pro-oxidativos relacionados con la pubertad y resistencia a la insulina relativa. Por lo tanto, los marcadores de estrés oxidativo y la inflamación pueden revelar los efectos de diferentes intervenciones de estilo de vida propuestos para revertir la disfunción endotelial en los niños obesos. La presente revisión resume los resultados de los estudios sobre la disfunción endotelial en niños obesos, y se analizan las técnicas no invasivas que pueden utilizarse para su evaluación. Además, se hará hincapié en las relaciones entre la disfunción endotelial y el aumento de la inflamación y el estrés oxidativo durante la obesidad infantil, con especial atención al período de la pubertad. Por último, vamos a examinar el impacto de las intervenciones de estilo de vida sobre la función endotelial en niños obesos como se evidencia por los cambios en los marcadores de estrés oxidativo y la inflamación.

Evaluación no invasiva de la disfunción endotelial en niños obesos

Evaluación macrovascular

FMD se describe como el método estándar para evaluar la función endotelial vasomotora en grandes vasos por el Grupo de Trabajo reportados por Corretti et al. Esta técnica consiste en medir el aumento en el diámetro arterial braquial con ultrasonido modo-B durante hiperemia reperfusión después de 5 min de la oclusión arterial en el antebrazo. Las hiperemia post-isquémica causa el aumento de la tensión de cizallamiento, mejorar la liberación de óxido nítrico (NO) desde el endotelio con la relajación posterior de las células del músculo liso en la pared arterial, lo que resulta en la dilatación de la arteria braquial. Sin embargo, la interpretación FMD requiere evaluar también la vasodilatación del endotelio independiente inducida por la administración de nitrato de glicerilo, una fuente inorgánica de NO. La disfunción endotelial puede ser acertada si se altera solamente la FMD, mientras que un deterioro de la vasodilatación dependiente del nitrato (NDD) demostraría la disfunción del músculo liso. Por desgracia, la evaluación de NDD en niños y adolescentes son a menudo excluidas por cuestiones éticas y legales. En algunos estudios, la enfermedad y de NDD se han encontrado para ser más bajos en los obesos que en los niños de control magras, de modo que el papel relativo de la disfunción endotelial y el músculo liso vascular sigue siendo incierto. Por otra parte, como el esfuerzo de corte arterial influye fuertemente en los valores de FMD, el ajuste de la velocidad de corte de FMD es obligatoria cuando se comparan los sujetos con diferente diámetro arterial basal, una cuestión crucial en niños en los que el desarrollo puede ser muy diferente a la misma edad. Hasta la fecha, solamente Karpoff et al. han normalizado FMD para el esfuerzo de corte en los niños obesos, y sólo otro estudio ha reportado valores de hiperemia reactiva en niños.

FMD se ha encontrado para ser deteriorado hasta un 50% en los niños obesos prepúberes y púberes. Por lo tanto, cualquiera que sea la etapa de la pubertad, la FMD fue menor en los niños obesos que en los controles magras, demostrando una menor biodisponibilidad de NO endotelial. Queda por demostrado que la pubertad se empeora la disfunción endotelial en niños obesos, según lo sugerido por Chatrath et al. , Quien informó de plasma, inferior sin asociado con un mayor nivel de testosterona en cerdos machos. No encontramos ningún estudio que compara los valores de FMD en los niños obesos de las diferentes etapas de la pubertad. Dicho análisis sería difícil de llevar a cabo, como la duración y severidad de la obesidad es un factor de confusión. La disminución de FMD se demostró también en los niños obesos con comorbilidades como la hipertensión, la dislipemia y la resistencia a la insulina (RI). A pesar de que tanto la disfunción endotelial e IR están presentes en adultos obesos, la convivencia y la relación no han sido claramente demostradas hasta ahora en los niños obesos. La insulina tiene un efecto directo sobre la función endotelial a través de la estimulación de la síntesis de NO a través de PI-3 quinasa / Akt en las células endoteliales. La FMD se ve disminuida en niños con obesidad aislado, y los factores relacionados con la obesidad, como la inflamación y / o el estrés oxidativo puede contribuir al deterioro de la función endotelial independientemente de IR. En cuanto al grado de obesidad, reducciones similares en la vasodilatación dependiente del endotelio se han encontrado en los niños con asma leve a moderada y grave la obesidad. La FMD se correlaciona inversamente con el índice de masa corporal (IMC) en niños obesos con IR y sin comorbilidades. La FMD también se ha correlacionado negativamente con el porcentaje de grasa corporal en los niños obesos prepúberes, y la relación / cintura cadera en adolescentes obesos con IR a. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que la inflamación juega un papel clave en la disfunción endotelial, como el tejido adiposo, especialmente la grasa visceral, que se conoce para producir varias moléculas pro-inflamatorias, tales como adipocitocinas y reactantes de fase aguda. Del mismo modo, se ha encontrado obesidad abdominal evaluada por la circunferencia de cintura aumentando mucho más rápido que el IMC de más de dos décadas en los niños británicos de entre 11-16 años, lo que indica un aumento más pronunciado en el centro que en la grasa de todo el cuerpo. La Figura 1 muestra la relación entre la inflamación inducida por adiposo visceral la acumulación de tejido y la disfunción endotelial en los niños obesos. Por otra parte, la FMD se ha encontrado que se correlaciona inversamente con aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular y la función endotelial coronaria en adultos obesos. Sin embargo, la vinculación de la FMD a los eventos cardiovasculares en los niños sigue siendo cuestionable debido a la falta de datos extensos en este campo, dada la relativamente reciente aparición de la obesidad infantil. Por último, la FMD es técnicamente difícil y requiere operarios especializados. Recientemente, nuevas técnicas automatizadas se han desarrollado y se espera que sea menos dependiente del operador, pero se centran en la microvasculatura.

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