Manual De Farmacos

Los fármacos que actúan en el sistema nervioso central (SNC) influyen en la vida de cada persona, todos los días. Estos compuestos son de una enorme utilidad terapéutica puesto que pueden producir efectos fisiológicos y psicológicos específicos. La cirugía moderna sería imposible sin los anestésicos generales. Los fármacos que afectan al SNC actúan de manera selectiva para aliviar el dolor, reducir la fiebre, suprimir los trastornos del movimiento, el sueño o el estado de vigilia, reducir el deseo de comer o aliviar el impulso del vómito. Los fármacos de acción selectiva se emplean para tratar ansiedad, manía, depresión o esquizofrenia y lo hacen sin alterar el estado de conciencia.

La autoadministración no médica de fármacos con actividad en el SNC es una práctica muy generalizada. Los estimulantes y ansiolíticos socialmente aceptables producen estabilidad, alivio e incluso placer a muchas personas. Sin embargo, el empleo excesivo de estas y otras sustancias puede también afectar de manera adversa la vida del individuo cuando su uso compulsivo y desordenado culmina en dependencia física del fármaco o efectos adversos tóxicos que pueden llegar a la muerte por sobredosificación.

Las peculiares cualidades de los fármacos que afectan al sistema nervioso central y a la conducta imponente a los estudiosos del SNC un desafío científico extraordinario: tratar de comprender las bases celulares y moleculares de las funciones enormemente complejas y variadas del cerebro humano. En este esfuerzo, los farmacólogos buscan dos finalidades principales: utilizar fármacos que aclaren los mecanismos que operan en el SNC normal, y crear sustancias apropiadas para corregir los sucesos fisiopatológicos del SNC anormal.

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Dr. Pedro Estrada Gáme

Sección 1

Farmacología

La farmacología puede definirse como el estudio de sustancias que interactúan con sistemas vivientes por medio de procesos químicos, en especial por unión a las moléculas reguladoras y activación o inhibición de procesos corporales normales.

Farmacología médica: Ciencia de las sustancias empleadas para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades.

Toxicología: Rama de la farmacología que estudia los efectos indeseables de las sustancias químicas sobre los sistemas vivos.

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Naturaleza de los fármacos

Fármaco: cualquier sustancia que ocasiona un cambio en la acción biológica a través de sus acciones químicas.

Los fármacos pueden ser sintetizados dentro del cuerpo o ser sustancias químicas no sintetizadas en el cuerpo.

La molécula de un fármaco debe tener tamaño, carga eléctrica, forma y composición atómica apropiados para poder interactuar de modo químico con su receptor. Los fármacos se administran en un sitio diferente de aquél donde se pretende que actúen. Por tanto, un fármaco útil debe tener las propiedades necesarias para ser transportado desde su sitio de administración hasta su sitio de acción. Finalmente, el fármaco debe ser desactivado o excretado del cuerpo a una velocidad razonable, de modo que sus acciones tengan una duración apropiada.

Receptor: proteínas que permiten la interacción de determinadas sustancias con los mecanismos del metabolismo celular.

Los fármacos

a.- Naturaleza física de los fármacos

Los fármacos pueden ser sólidos, líquidos o gaseosos. Estos factores determinan la mejor vía de administración.

b.- Tamaño del fármaco

El tamaño molecular del fármaco varía desde muy pequeño (ion litio, peso molecular 7) a muy grande (alteplasa, proteína peso molecular 59,050). La mayoría de los fármacos tiene un peso molecular entre 100 y 1,000.

c.- Enlaces fármaco-receptor

Los fármacos interactúan con receptores por medio de fuerzas químicas que forman enlaces. Hay 3 tipos principales de enlaces: covalentes, electrostáticos e hidrófobos.

Los enlaces covalentes son muy fuertes y no reversibles en condiciones biológicas.

El enlace electrostático es más común y el más usado, varía desde uniones fuertes hasta enlaces débiles.

Los enlaces hidrófobos son en extremo débiles.

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d.- Forma del fármaco

La forma de la molécula de un fármaco debe ser tal que permita la fijación a su sitio receptor. La forma del fármaco es complementaria a la del sitio del receptor, del mismo modo en que una lleva es complementaria a una cerradura.

e.- diseño racional de fármacos

El diseño racional de fármacos implica la capacidad de predecir la estructura molecular apropiada de un fármaco con base en información sobre su receptor biológico.

Interacciones fármaco-organismo

Las interacciones entre un fármaco y el organismo se dividen en dos clases. Las acciones del fármaco en el cuerpo se denominan procesos farmacodinámicos y determinan el grupo en el cual se clasifica el fármaco (si es apropiado para un síntoma o una enfermedad). Las acciones del organismo sobre el medicamento se conocen como procesos farmacocinéticas y estos procesos rigen la absorción, distribución y eliminación de un fármaco.

Principios de farmacodinámica

Los fármacos agonistas se fijan al receptor y lo activan. Los fármacos antagonistas evitan que otras moléculas se unan al receptor.

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Sección 2

Etapas de la neurotransmisión

La sucesión de fenómenos que participan en la neurotransmisión tiene importancia particular desde el punto de vista farmacológico, puesto que las acciones de gran número de fármacos se relacionan directamente con cada etapa individual. El término conducción se reserva para el paso de un impulso a lo largo de un axón, transmisión se refiere al paso de un impulso a través de una unión sináptica.

Conducción axoniana

En reposo, interior del axón es de unos 70mV negativos respecto al exterior. El potencial en reposo es un potencial de difusión que se basa en la concentración del K+ y la permeabilidad de la membrana en reposo.

Como reacción a la despolarización se inicia un potencial de acción o impulso nervioso en una región local de la membrana. El potencial de acción está constituido por dos fases. La inicial se debe a un incremento rápido de la permeabilidad al Na+ a través de los canales (conductos) de este ion sensible al voltaje. El resultado es el paso de Na+ hacia el interior y la despolarización rápida a partir del potencial en reposo, que prosigue hasta el rebasamiento hacia la positividad. La segunda fase es resultado de inactivación rápida del canal de Na+ y aberturas retrasadas del de K+, lo que permite el paso del K+ hacia el exterior para terminar la despolarización. La inactivación parece abarcar un cambio de configuración sensible al voltaje, en el cual un asa de péptido hidrófobo ocluye de manera física el canal abierto a nivel del lado citoplásmico.

Transmisión por las uniones

La llegada del potencial de acción a las terminales axonianas inicia una serie de sucesos que desencadenan la transmisión de un impulso excitador o inhibidor a través de las uniones sinápticas.

Sinapsis

Las sinapsis son uniones especializadas mediante las cuales las neuronas envían señales de unas a otras. La actividad sináptica se desarrolla entre dos neuronas, una presináptica y otra postsináptica, y se produce mediante la liberación de neurotransmisores químicos que provocan la activación de receptores específicos que, a su vez, generan respuestas eléctricas.

Un potencial de acción en la fibra presináptica se propaga a la terminal sináptica y activa los conductos del calcio sensibles al voltaje en la membrana de la terminal.

El calcio entra en la terminal, y el aumento en la concentración de calcio intraterminal promueve la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana presináptica. El transmisor contenido en las vesículas es liberado hacia la hendidura sináptica y se difunde a los receptores que se encuentran en la membrana postsináptica. La fijación del transmisor a su receptor produce un cambio en la conductancia de la membrana (permeabilidad a los iones) de la célula postsináptica. El tiempo que transcurre desde la llegada del potencial de acción presináptico hasta el inicio de la respuesta postsináptica es de 0.5mseg.

Cuando un microelectrodo entra en una célula, ocurre un cambio súbito en el potencial registrado por el electrodo, el cual es de -70mV. Éste es el potencial de membrana en reposo de la neurona. Cuando se estimula una vía excitativa, se registra una despolarización o potencial postsináptico excitativo. Este potencial se debe al transmisor excitativo que activa un aumento en la permeabilidad al sodio y al potasio. La duración es de 20mseg. El potencial postsináptico despolariza la célula presináptica hasta alcanzar el umbral y e genera un potencial de acción de todo o nada.

Cuando es estimulada una vía inhibitoria, la membrana postsináptica es hiperpolarizada, produciendo un potencial postsináptico inhibitorio.

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Sitios de acción de los fármacos

Casi todos los medicamentos que actúan en el sistema nervioso central producen sus efectos mediante la modificación de algún paso en la transmisión sináptica química. Estas acciones dependientes de los transmisores pueden dividirse en las categorías presinápticas y postsinápticas.

Los fármacos que actúan en síntesis, almacenamiento, metabolismo y liberación de los neurotransmisores caen dentro de la categoría presináptica. La transmisión sináptica puede deprimirse mediante bloqueo de la síntesis o el almacenamiento de transmisores.

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Sección 3

Organización celular del encéfalo

En el sistema nervioso central, los sistemas neuronales pueden dividirse en dos grandes categorías: los sistemas jerárquicos y los sistemas inespecíficos o difusos.

Sistemas jerárquicos

Incluyen todas las vías que interviene directamente en la percepción sensorial y el control motor. Las vías están delimitadas y se componen de largas fibras mielinizadas que conducen potenciales de acción a más de 50 m/seg. y el transmisor excitativo liberado es el glutamato. Una lesión en cualquier eslabón incapacitará al sistema. Dentro de cada núcleo y en la corteza existen dos tipos de células: neuronas de relevo o de proyección y neuronas de circuito local. Las neuronas de proyección que se forman en las vías de interconexión transmiten señales a larga distancia. Los cuerpos celulares son grandes y sus axones emiten cuerpos colaterales. Las neuronas de circuito local son más pequeñas y son inhibitorias, hay dos tipos de vías para estas neuronas, son las vías de retroalimentación recurrente y las vías de proalimentación.

Sistemas neuronales inespecíficos o difusos

Son aquellos sistemas neuronales que contienen monoaminas –noradrenalina, dopamina, 5-hidroxitriptamina (serotonina)- y se encuentran en la materia gris. Los axones son finos y desmielinizados y la conducción es muy lenta 0.5 m/seg.

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Neurotransmisores centrales

Aminoácidos

Tenemos dos categorías: los aminoácidos neutros glicina y ácido aminobutírico (GABA) y los aminoácidos glutamato y aspartato. Todos estos compuestos se encuentran en altas concentraciones en el sistema nervioso central y son modificadores en extremo potentes de la excitabilidad neuronal.

Transmisor Anatomía Subtipos de receptores Mecanismos receptores

Acetilcolina

Cuerpos celulares a todos los niveles, conexiones largas y cortas

Muscarínico (M1)

Muscarínico (M2)

Excitativo: disminución en la conductancia de K

Inhibitorio: aumento en la conductancia de cationes

Excitativo: aumento en la conductancia de cationes

Sinapsis motoneruona, célula de Renshaw

Nicotínico

Dopamina

Cuerpos celulares a todos los niveles; conexiones cortas, medianas y largas D1

D2 Inhibitorio: aumenta el cAMP

Inhibitorio: aumenta la conductancia de K

GABA

Interneuronas supraespinales; interneuronas espinales que participan en la inhibición presináptica GABA a

GABA b Inhibitorio: aumento la conductancia de Cl

Inhibitorio (presináptico): disminuye la conductancia de Ca2

Inhibitorio (posináptico): aumenta la conductancia de K

Glutamato; aspartato

Neuronas de relevo a todos los niveles N-Metil-D-aspartato (NMDA)

AMPA

ACPD

Excitativo: aumenta la conductancia de cationes de Ca

Excitativo: aumenta la conductancia de cationes, excepto Ca

Excitativo: disminuye la conductancia de K

Glicina Interneuronas espinales y algunas en el tallo encefálico

Taurina, B-alanina

Inhibitorio: aumenta la conductancia de Cl

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5-Hidroxitriptamina (serotonina)

Cuerpos celulares en mesencéfalo y protuberancia anular que se proyectan a todos los niveles 5-HT1a

5-HT2a

5-HT3

5-HT4

Alfa 1 Inhibitorio: aumenta la conductancia de K

Excitativo: disminuye la conductancia de K

Excitativo: aumenta la conductancia de cationes

Excitativo: disminuye la conductancia de K mediado por cAMP

Excitativo: disminuye la conductancia de K

Noradrenalina

Cuerpos celulares en protuberancia anular y tallo encefálico que se proyectan a todos los niveles Alfa 2

Beta 1

Beta 2 Inhibitorio: aumenta la conductancia de K

Excitativo: disminuye la conductancia de K mediado por cAMP

Inhibitorio: puede implicar un aumento en la bomba electrógena de sodio

a.- Aminoácidos neutros

Las concentraciones de glicina son altas en al materia gris de la médula espinal. Los receptores GABA se dividen en dos tipos: GABAA abren los conductos de cloruro y los receptores de GABAB se acoplan a conductos del potasio en la membrana posináptica.

b.- Aminoácidos ácidos

Estos receptores pueden dividirse en dos clases: inotrópicos y metabotrópicos. Los receptores inotrópicos actúan como compuertas en los conductos selectivos de cationes, y se dividen en tres subtipos: kainato (K), alfa-amino-3-hidroxi5-metilisoxazol-4-propionato (AMPA), y N-metil-D-aspartato (NMDA).

Los receptores metabotrópicos actúan sobre enzimas intracelulares. Son activados por trans-1-amino-ciclopentil-1,3-dicarboxilato (ACPD).

Acetilcolina

La acetilcolina fue el primer compuesto identificado farmacológicamente como transmisor del sistema nervioso central. La mayoría de las respuestas del sistema nervioso central a la aceticolina son mediada pos una gran familia de receptores muscarínicos acoplados a proteína G. causa inhibición lenta de la neurona.

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Monoaminas

Incluyen las catecolaminas (dopamina y noradrenalina) y la 5-hidroxitriptamina. Se encuentran en muy pequeñas cantidades en el sistema nervioso central.

a.- Dopamina

Las principales vías que contienen dopamina son la proyección que enlaza la sustancia negra con el neoestriato y la que eslabona la región tegmental ventral con estructuras límbicas, en particular, la corteza límbica. Influyen en la función hipotalamohipofisiario. Ejerce una acción inhibitoria lenta en las neuronas del sistema nervioso central.

b.- Noradrenalina

Se localiza en el cerúleo local o el área tegmental lateral de la formación reticular.

c.- 5-hidroxitriptamina

Se encuentra en el rafe o regiones en la línea media de la protuberancia anular y la parte superior del tallo encefálico. Está contenida en fibras desmielinizadas que inervan la mayoría de las regiones del sistema nervioso central.

Péptidos

Estos incluyen péptidos opioides (encefalina, endorfinas), neurotensina, sustancia P, somatostatina, colecistocinina, polipéptido intestinal vasoactivo, neuropéptido y hormona liberadora de tirotropina. Responde a estimulación dolorosa.

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Sección 4

Sedantes hipnóticos

La asignación de un compuesto particular a la clase de farmacología de sedantes-hipnóticos indica que su principal uso terapéutico es producir sedación (con alivio concomitante de la ansiedad) o iniciar el sueño. Hay considerable variación química dentro de este grupo, de modo que éste es un ejemplo de clasificación farmacológica basada en los usos clínicos más que en las similitudes de estructuras químicas o mecanismos de acción. Estos usos clínicos son muy extensos, y los sedantes-hipnóticos se encuentran entre los fármacos más prescritos en todo el mundo.

Farmacología básica de los sedantes-hipnóticos

Un sedante (ansiolítico) eficaz debe reducir la ansiedad y ejercer un efecto calmante con poco o ningún efecto en las funciones motoras o mentales. Un hipnótico debe producir somnolencia e incitar el sueño que se asemeje al estado de sueño natural. Los efectos hipnóticos implican una depresión más pronunciada del sistema nervioso central que con la sedación, y esto puede lograrse con la mayoría de los sedantes simplemente elevando la dosis.

----------Clasificación química

Las benzodiacepinas son los sedantes-hipnóticos más importantes. Todas las estructuras son 1,4-benzodiacepinas, y la mayoría contiene un grupo carboxamida en el anillo heterocíclico de siete miembros. Estos son:

1. Diacepam

2. Clordiacepóxido

3. Fluracepam

4. Desmetildiacepam

5. Oxacepam

6. Loracepam

7. Nitracepam

8. Triazolam

9. Alprazolam

Benzodiacepinas y barbitúricos

Farmacocinética

a.- Absorción

Cuando se utilizan para el tratamiento de la ansiedad o los trastornos del sueño, los sedantes hipnóticos suelen administrarse por vía oral. Las benzodiacepinas son fármacos débilmente básicos que se absorben mejor al pH alto del duodeno.

b.- Distribución

El transporte de un sedante-hipnótico en la sangre es un proceso dinámico en el cual las moléculas del fármaco entran y salen de los tejidos a velocidades que dependen del flujo sanguíneo, los gradientes de concentración y las permeabilidades. La solubilidad en los lípidos es primordial para determinar la velocidad a la que un sedante-hipnótico penetra en el sistema nervioso central. Por ejemplo, el diazepam y triazolam son más liposolubles. Todos estos agentes son capaces de llegar hasta el feto. Si los sedantes hipnóticos se administran en el período previo al parto, pueden contribuir a la depresión de las funciones vitales neonatales.

c.- Biotransformación

Es necesaria la transformación metabólica o metabolitos más hidrosolubles para la depuración final de casi todos los fármacos de esta clase. Los sistemas enzimáticos microsomales, que metabolizan fármacos en el hígado son de gran importancia en este sentido. Puesto que pocos sedantes-hipnóticos se excretan sin cambios, la vida media de eliminación depende principalmente de la velocidad de su transformación metabólica.

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1.- Benzodiacepinas: El metabolismo hepático es el encargado de la depuración o eliminación de todas las benzodiacepinas. Los patrones y velocidades de metabolismo dependen de los fármacos específicos. La mayoría de las benzodiacepinas sufren oxidación microsomal (fase I), los metabolitos son conjugados subsecuentemente (reacciones de fase II) por glucuronosiltransferasas para formar glucorónidos, que son excretados en la orina. El promedio de vida media de las benzodiacepinas varía desde las 30 hasta las 140 horas.

2.- Barbitúricos: Las principales vías metabólicas incluyen la oxidación por enzimas hepáticas de los grupos químicos unidas al C5, que son diferentes para cada barbitúrico. Los metabolitos de los barbitúricos carecen de actividad farmacológica. La vida media varía desde 18 hasta 48 horas.

d.- Excreción

Los metabolitos hidrosolubles de los sedantes-hipnóticos se excretan principalmente por los riñones.

e.- Factores que afectan la biodisposición

La biodisposición de los sedantes-hipnóticos puede ser influida por varios factores, en particular cambios en el funcionamiento (disfunción) hepático causado por enfermedad, envejecimiento, aumento o disminuciones inducidos por fármacos en la actividad de las enzimas microsómicas.

Neurofarmacología

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Las benzodiacepinas potencian la neurotransmisión GABAérgica a todos los niveles del neuroeje, incluyen médula espinal, hipotálamo, hipocampo, sustancia negra, corteza cerebelosa y corteza cerebral. Las benzodiacepinas aumentan la eficiencia de la inhibición sináptica GABAérgica, lo cual reduce la frecuencia de descarga de neuronas críticas en muchas regiones del encéfalo.

Efectos a nivel orgánico

Sedación.- Decremento en la reactividad (o capacidad de respuesta) a un nivel constante de estimulación con descenso en actividad e ideación espontáneos.

Hipnosis.- Inducirá sueño en dosis altas. Los efectos en los patrones del sueño normal son: 1) la latencia del inicio del sueño disminuye (tiempo para caer dormido); 2) la duración de la etapa II del sueño REM aumenta; 3) la duración del sueño REM disminuye y 4) la duración del sueño de ondas lentas disminuye.

Anestesia.- A dosis altas deprimirán el sistema nervioso central hasta un punto conocido como etapa III o anestesia general.

Efectos convulsivos.- Se realizan sin depresión notable en el sistema nervioso central, de modo que las actividades físicas y mentales normales quedan intactas.

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Relajación muscular.- A dosis altas pueden deprimir la transmisión en las uniones mioneurales esqueléticas.

Efectos en respiración y funcionamiento cardiovascular.- La depresión del centro respiratorio medular es la causa usual de muerte por sobredosis de sedantes-hipnóticos. A dosis tóxicas, tanto la contractilidad del miocardio como el tono vascular pueden ser deprimidos, lo que produce colapso circulatorio.

Tolerancia y dependencia psicológica y física

La dependencia física puede describirse como un estado fisiológico alterado que requiere de la administración continua del fármaco para prevenir la aparición de un síndrome de supresión. Se caracteriza por estados de ansiedad, insomnio y excitabilidad del sistema nervioso central crecientes que pueden avanzar a convulsiones.

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El alcohol etílico (etanol) es un sedante-hipnótico considerado como droga social. El abuso de alcohol (alcoholismo) es un trastorno cuyos antecedentes y causas básicas no están bien definidos. Es el principal problema médico y de saludo pública en muchas sociedades.

Farmacología básica del etanol

Farmacocinética

El etanol (C2H5OH) es una pequeña molécula hidrosoluble que se absorbe rápidamente y por completo en las vías gastrointestinales. Después de la ingestión de alcohol en ayunas, se alcanzan concentraciones sanguíneas máximas antes de los 30 minutos. La presencia de alimentos en el intestino retrasa su absorción.

Más del 90% del alcohol consumido se oxida en el hígado; el resto se excreta a través de los pulmones y en la orina. El adulto normal puede metabolizar de 7 a 10 g (0.15 a 0.22 mol) de alcohol por hora.

Vía de la alcohol deshidrogenasa

La principal vía para el metabolismo del alcohol incluyen a la alcohol deshidrogenasa que cataliza la conversión del alcohol a acetaldehído. Esta enzima se localiza principalmente en el hígado. Una parte importante del metabolismo del etanol por la alcohol deshidrogenasa gástrica se efectúa en el estómago en los varones; pero una parte mucho menor de este metabolismo ocurre en las mujeres, quienes al parecer tiene concentraciones más bajas de esta enzima.

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El consumo del alcohol en dosis altas durante un período prolongado origina tolerancia y dependencia física. La tolerancia hacia los efectos intoxicantes del alcohol es un proceso complejo y en el que participan cambios en el metabolismo y alteraciones aún poco entendidas en el sistema nervioso.

Farmacodinámica del consumo agudo de etanol

a.- Sistema nervioso central

El alcohol puede ocasionar sedación y alivio, ansiedad, habla balbuceante, ataxia, juicio alterado, conducta desinhibida o lo que coloquialmente se denomina “borrachera”. Los dos sitios de acción más importantes son las membranas y enzimas celulares que se encuentran en el encéfalo.

Cuando se le forza a reducir o suspender el alcohol, el sujeto experimenta síntomas de supresión los cuales pueden consistir en malestar e hiperexcitabilidad en los casos leves, y convulsiones, psicosis tóxica y delirium tremens en casos graves. El consumo agudo y crónico de alcohol origina alteración de la memoria reciente, alteración de funciones intelectual y motora, labilidad emocional, agudeza perceptual reducida y amnesia.

b.- Corazón

Se ha observado una depresión importante en la contractilidad del miocardio.

c.- Músculo liso

El etanol es un vasodilatador y relaja el músculo liso. Relaja el útero.

Consecuencias del consumo crónico de alcohol

Las muertes relacionadas con el consumo de alcohol se originan por daño hepático, cáncer, accidentes y suicidios.

Síndrome de alcoholismo fetal

El abuso crónico de alcohol por parte de la madre durante el embarazo se relaciona con efectos teratógenos importantes en el producto. Las anormalidades que se han caracterizado como el síndrome de alcoholismo fetal incluyen: 1) crecimiento corporal retardado; 2) microcefalia (tamaño pequeño de la cabeza respecto del tamaño corporal); 3) coordinación deficiente; 4) subdesarrollo de la región facial media (con apariencia de cara aplanada) y 5) anormalidades articulares menores. Los casos graves pueden incluir defectos cardíacos congénitos y retardo mental.

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Antiepilépticos

Antes de que los antiepilépticos se descubrieran y desarrollaran, el tratamiento de la epilepsia consistía en trepanación, aplicación de ventosas y administración de hierbas y extractos de animales. En 1857, Sir Charles Locock informó el uso exitoso de bromuro de potasio en el tratamiento de lo que en la actualidad se conoce como epilepsia. En 1912 se utilizó el fenobarbital por primera vez para tratar la epi8lepsia y en 1938 se encontró que la fenitoína era eficaz contra las convulsiones.

Farmacología básica de los antiepilépticos

Los barbitúricos, las hidantoínas, los oxazolidinedionas, las succimidas y las acetilureas son grupos que tienen en común una estructura de anillo heterocíclico similar, con diversos sustituyentes. Para los fármacos con esta estructura básica, los sustituyentes en el anillo heterocíclico determinan la clase farmacología.

Fármacos utilizados en convulsiones parciales y tonicoclónicas generalizadas

Los principales fármacos para las convulsiones parciales y las tonicoclónicas generalizadas son fenitoína, carbamazepina y barbitúricos.

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Fenitoína

Es el antiepiléptico no sedante más antiguo, se puso a la venta en 1938. Es una hidantoína sustituida con un difenilo.

Mecanismo de acción

Esta sustancia altera las conductancias de Na, K y Ca, los potenciales de membrana y las concentraciones de aminoácidos y de los neurotransmisores noradrenalina, acetilcolina y ácido gamma-aminobutírico (GABA) y bloquea de manera sostenida la descarga repetida de alta frecuencia de los potenciales de acción.

Farmacocinética

La absorción de la fenitoína depende en gran parte de la formulación del tipo de dosificación. El tamaño de la partícula y los aditivos farmacéuticos afectan tanto la velocidad como el grado de absorción. La absorción de la fenitoína sódica a partir de las vías gastrointestinales es casi completa y el tiempo requerido para lograr su máximo efecto oscila de 3 a 12 horas.

Tiene una fijación a las proteínas plasmáticas y se acumula en encéfalo, hígado, músculo y grasa, donde se fija al retículo endoplásmico de las células.

La fenitoína se metaboliza de modo principal mediante la parahidroxilación a 5-(p-hidroxifenil)-5-fenil hidantoína (HPPH), que posteriormente se conjuga con ácido glucorónico. Los metabolitos son clínicamente inactivos y se excretan en la orina. La farmacocinética de eliminación de la fenitoína depende de la dosis.

La vida media de la fenitoína varía de 12 a 36 horas, como un promedio de 24 horas para la mayoría de los individuos que se encuentran dentro del intervalo terapéutico.

Carbamazepina

La carbamazepina tiene muchas similitudes con la fenitoína. La fracción ureido (-N-CO-NH2) presente en el anillo heterocíclico de la mayoría de los antiepilépticos también se encuentra en la carbamazepina.

La carbamazepina, de igual modo que la fenitoína, bloquea los conductos del sodio e inhibe la descarga repetitiva de alta frecuencia en las neuronas. También actúa presinápticamente para disminuir la transmisión sináptica.

Farmacocinética

Las concentraciones máximas suelen lograrse de 6 a 8 horas después de su administración. El administrar el fármaco después de los alimentos vuelve la absorción más lenta. La distribución es lenta y el volumen de distribución es de 1 L/kg. Sólo el

70% del fármaco se fija a las proteínas plasmáticas. Tiene una depuración sistemática muy baja de 1 L/kg./día. La vida media es de 36 horas.

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Toxicidad

Los efectos adversos más frecuentes relacionados con la dosis de la carbamazepina son diplopía y ataxia.

Antipsicóticos

Los términos antipsicótico y neuroléptico se usan de manera indiferente para referirse a un grupo de fármacos que se utilizan para el tratamiento de la esquizofrenia, pero que también son eficaces en algunas otras psicosis y estados de agitación.

Bases farmacológicas de los antipsicóticos

Se ha relacionado una cantidad de estructuras químicas con las propiedades antipsicóticas.

a.- Derivados de la fenotiazina

Se usan dos subfamilias de las fenotiazinas, basadas en la cadena lateral de la molécula. En la cadena lateral alifática tenemos la clorpromazina y la tioridazina. En la cadena lateral piperacínica encontramos la trifluoperacina, la perfenacina y la flufenacina.

b.- Derivados del tioxanteno

Estos fármacos están ejemplificados por el tiotixeno. En general, este grupo es menos potente que los fenotiacínicos.

c.- Derivados de la butirofenona

Este grupo tiene una estructura muy diferente respecto a los dos grupos anteriores, el haloperidol es el más utilizado. Estos agentes tienden a ser más potentes y a tener efectos autónomos menores.

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Farmacocinética

a.- Absorción y distribución

La mayor parte de los antipsicóticos se absorben fácilmente, pero de manera incompleta. Son muy liposolubles y se fijan bastante a las proteínas. Son secuestrados en los compartimentos lipídicos del cuerpo y tiene una larga duración de acción clínica mucho más prolongada que lo que podría estimarse a partir de sus vidas medias plasmáticas.

b.- Metabolismos

La mayor parte de los antipsicóticos son metabolizados casi por completo en diversos procesos.

c.- Excreción

Se excreta de manera inalterada puesto que se metaboliza casi por completo a sustancias neutras. La vida media de eliminación varía de 10 a 24 horas.

Efectos farmacológicos

Tiene efecto en los sistemas nerviosos central, autónomo y endocrino. Estas acciones se relacionaron con efectos bloqueadores en muchos receptores. Estos incluyen a los receptores de dopamina y alfa adrenoceptor, muscarínicos, histamínicos H1 y serotonina (5HT2).

Sistemas dopaminérgicos

Se reconocen cinco sistemas o vías dopaminérgicas importantes en el encéfalo. La primera vía –la más estrechamente relacionada con la conducta- es la mesolímbica-mesocortical, que se proyecta desde los cuerpos celulares cercanos a la sustancia negra hasta el sistema límbico y neocorteza. El segundo sistema –la nigroestriada- consiste en neuronas que se proyectan desde la sustancia negra hasta el núcleo caudado y el putamen; está involucrado en la coordinación de los movimientos voluntarios. La tercera vía –el sistema tuberoinfundibular- es la que conecta al núcleo arcuado y las neuronas periventriculares con el hipotálamo y la hipófisis posterior. La dopamina liberada por estas neuronas inhibe de manera fisiológica la secreción de prolactina. El cuarto sistema dopaminérgico –la vía medular-periventricular- se compone de neuronas en el núcleo motor del vago cuyas proyecciones no están bien definidas. Este sistema quizá esté involucrado en la conducta alimentaria. La quinta vía –la vía incerto-hipotalámica- forma conexiones dentro del hipotálamo y hacia el núcleo septal lateral. Sus funciones todavía no se han definido.

Receptores de dopamina y sus efectos

Se han descrito cinco diferentes receptores de dopamina. El receptor D1 aumenta el cAMP por activación de la adenililciclasa y está situado en el putamen, núcleo acumbens y tubérculo olfatorio. El receptor D5 eleva el cAMP y se localiza en hipocampo e hipotálamo. El receptor D2 disminuye el cAMP por inhibición de la

adenililciclasa y bloquea los conductos de calcio, por abre los conductos de potasio. Se encuentra tanto presináptica como postsinápticamente en neuronas de núcleo caudado-putamen, núcleos acumbens y tubérculo olfatorio. El receptor D3 disminuye el cAMP y está situado en la corteza frontal, bulbo raquídeo y mesencéfalo. Los receptores D4 también disminuyen el cAMP.

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Todos los antipsicóticos eficaces bloquean a los receptores D2.

Efectos psicológicos

La mayor parte de los antipsicóticos producen efectos subjetivos indeseables en personas no psicóticas; la combinación de somnolencia, cansancio y efectos autónomos crea experiencias a diferencia de aquellas relacionadas con los sedantes o hipnóticos más familiares. Los individuos no psicóticos también experimentan un deterioro progresivo en su desempeño como puede apreciarse mediante una diversidad de pruebas psicomotoras y psicométricas. Sin embargo, las personas psicóticas, hoy día, quizá muestren una mejoría en su desempeño conforme se alivia la psicosis

Antidepresores

La depresión es uno de los trastornos psiquiátricos y psicológicos más comunes. Los síntomas de la depresión son sutiles y con frecuencia tanto los pacientes como los médicos no los reconocen. Es un trastorno heterogéneo. La depresión mayor y la distimia menor son síndromes de depresión puros, en tanto los trastornos bipolar y ciclotímico significan depresión en relación con manía. Una clasificación simplificada basada en el origen probable es la siguiente: 1) depresión “reactiva” o “secundaria” que se presenta en respuesta a un estímulo real como aflicción, enfermedad y otros; 2) depresión “endógena”, un trastorno bioquímico genéticamente determinado que se manifiesta por la incapacidad para hacer frente al estrés ordinario, y 3) depresión relacionada con trastorno afectivo bipolar (maniaco-depresivo).

Patogenia de la depresión mayor: hipótesis de la amina

Después de la introducción de la reserpina (1950) quedó de manifiesto que podía inducir depresión en pacientes bajo tratamiento para hipertensión y esquizofrenia, así como en sujetos normales. El principal mecanismo de acción de la reserpina era inhibir el almacenamiento de aminas neurotransmisoras, como la serotonina y la noradrenalina, en las vesículas de las terminaciones nerviosas presinápticas. La reserpina indujo depresión y agotó las reservas de aminas neurotransmisoras.

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Farmacología básica de los antidepresores

Se han encontrado que diversas estructuras químicas tienen acción antidepresora.

a.- Tricíclicos

Los antidepresores tricíclicos llamados así por el núcleo de tres anillos característicos, son muy similares a las fenotiacinas desde el punto de vista químico, y en menor grado desde el farmacológico. La imipramina y al amitriptilina son los medicamentos prototipos de esta clase.

Se absorben de manera incompleta y sufre metabolismo importante de primer paso. Se metabolizan por dos vías principales: la transformación del núcleo tricíclico y la alteración de la cadena lateral alifática. La primera comprende hidroxilación del anillo y conjugación para formar glucorónidos. La segunda desmetilación del nitrógeno.

b.- Heterocíclicos, fármacos de segunda generación

La amoxapina y la maprotilina semejan la estructura de los tricíclicos, en tanto la trazadota y el bupropión sin distintos. La farmacocinética de estos medicamentos y la de los tricíclicos es similar.

c.- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

La fluoxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina altamente selectivo. Se absorbe bien y sus concentraciones máximas en el plasma se alcanzan en un lapso de 4 a 8 horas. Su metabolito activo desmetilado, la norfluoxetina, tiene una vida media de 7 a 9 días en estado estable. La fluoxetina inhibe enzimas que metabolizan fármacos, lo cual ha conducido a varias interacciones importantes de medicamento a medicamento con otros antidepresores así como con otros fármacos.

d.- Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

Pueden clasificarse como hidracidas, ejemplificadas por la fracción C-N-N, como en la fenelcina y la isocarboxacida; o no hidracidas que carecen de dicha fracción, como en la tranilcipromina. La moclobemida es un nuevo inhibidor selectivo de la MAO. Se absorben con facilidad a partir del tubo digestivo y son acetilados en el hígado. La inhibición de MAO persiste aún después de que los inhibidores de MAO más antiguos ya no son detectables en plasma. El efecto persistirá de siete a 2 o 3 semanas después de que se suspende el medicamento. Se excreta por la orina en 12 horas.

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Drogas de abuso

El término de “abuso de drogas” es desafortunado porque connota de desaprobación social y puede tener distintos significados para diferentes personas. También debe distinguirse entre droga de abuso y mal uso de fármacos. El abuso de una droga podría interpretarse como cualquier uso de un medicamento para fines no médicos, por lo general para alterar el estado de conciencia, pero también para estimular el desarrollo corporal y otros fines. El mal uso de un medicamento podría ser tomado para una indicación equivocada, a una dosificación errónea, o durante un período demasiado prolongado.

La dependencia es un fenómeno biológico que suele relacionarse con “abuso de drogas”: la dependencia psíquica se manifiesta por una conducta compulsiva por conseguir la droga, en la cual los individuos la utilizan repetidamente para su satisfacción personal, con frecuencia ante riesgos conocidos para la salud. Los fumadores crónicos son un ejemplo. Hay dependencia física cuando la suspensión de la droga produce síntomas y signos que a menudo son lo contrario a los que busca el usuario.

La tolerancia significa una respuesta disminuida a los efectos de la droga, se necesitan dosis cada vez más altas para lograr el mismo efecto. La tolerancia conductual es una capacidad para compensar los efectos de la droga. La tolerancia funcional se debe a los cambios compensatorios de los receptores, enzimas efectoras o acciones de membrana de la droga.

Cada sociedad acepta ciertas drogas como lícitas y condenan a otras como ilícitas. En la mayor parte de Europa Occidental, las “drogas nacionales” son la cafeína, la nicotina y el alcohol. En el Oriente Medio, el cannabis puede agregarse a la lista de drogas lícitas, en tanto el alcohol está prohibido. Entre algunas tribus nativas de América, el peyote, un alucinógeno, puede utilizarse lícitamente para fines religiosos. En los Andes de Sudamérica, la cocaína se utiliza para mitigar el hambre y potenciar la capacidad para llevar a cabo trabajos arduos a gran altitud.

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Cualquier uso de drogas que altera la mente se basa en una complicada acción recíproca que incluye tres factores: el usuario, las circunstancias en las cuales se toma la droga, y la droga en sí. De este modo, la personalidad del usuario y las circunstancias pueden tener fuerte influencia sobre lo que el usuario experimenta. No obstante, por lo general, es posible identificar un “objetivo” farmacológico de los efectos de la droga que será experimentando por casi cualquier persona bajo casi cualquier circunstancia si la dosis es adecuada.

Opioides

Química y farmacológicamente las drogas de abuso más comunes de este grupo son la heroína, morfina, oxicodona y (entre los profesionales de la salud) la meperidina.

La tolerancia a los efectos mentales de los opioides con el uso crónico aumenta la necesidad de incrementar cada vez más las cantidades de drogas para mantener los efectos de euforia deseados, así como evitar el malestar por la supresión.

La curiosidad y las presiones sociales son los factores más frecuentes para el inicio del consumo de opiáceos. Producen una “embestida” seguida de euforia, un sentimiento de tranquilidad y somnolencia.

Los síntomas de la supresión de opiáceos comienzan 8 a 10 horas después de la última dosis. Estos síntomas semejan los de una actividad aumentada del sistema nervioso autónomo. Al inicio se manifiestan lacrimación, rinorrea, movimientos de masticación y sudación. En las etapas finales del síndrome de supresión se presentan sueño intranquilo seguido por debilidad, escalofríos, carne de gallina (piloerección), náuseas y vómitos; mialgias y movimientos involuntarios, hiperpnea, hipertermia e hipertensión. La evolución aguda de la supresión puede durar 7 a 10 días. Una fase secundaria de supresión prolongada dura 26 a 30 semanas y se caracteriza por hipotensión, bradicardia, hipotermia, midriasis y disminución de la respuesta del centro respiratorio al dióxido de carbono.

Tratamiento

Puede utilizarse métodos farmacológicos o psicosociales, por separado o juntos, en el tratamiento a largo plazo de las personas dependientes de opioides. Los principios de la desintoxicación son los mismos para todas las drogas: sustituir la droga de abuso por un fármaco de acción prolongada, activo por vía oral, farmacológicamente equivalente, estabilizar al paciente con el fármaco y luego suspender gradualmente el medicamento sustituto. Para esto tenemos como ejemplo la metadona y la clonidina, que no tiene acción narcótica y no producen adicción.

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Barbitúricos y otros sedantes

Química y farmacología

Dependiendo de la dosis, estos medicamentos producen sedación, hipnosis, anestesia, coma y la muerte. La experiencia con los barbitúricos fue que la mayor parte del uso no médico comprendió a los de acción corta, por ejemplo, secobarbital o pentobarbital sódico, y no los de acción prolongada, por ejemplo, fenobarbital.

El síndrome de supresión de sedantes es tan parecido al del alcohol, que ambos tipos de dependencia se clasifican juntos (tipo alcohol barbitúricos). Los síntomas y signos de intoxicación crónica pueden disminuir durante las primeras ocho horas después de la suspensión, pero van seguidos por una ansiedad, temblores, contracciones espasmódicas, náuseas y vómitos por las próximas 16 horas. Pueden presentarse convulsiones 16 a 48 horas después de la privación. Es posible que no haya síntomas por 2 a 3 días y en ocasiones, hacia el cuarto o quinto día se puede estar seguro de que hay reacción de supresión.

Tratamiento

El consumo de medicamentos de acción corta se sustituye por fenobarbital. Si se han utilizado compuesto de acción prolongada, puede continuarse con el mismo medicamento. El paciente se estabiliza a cualquier dosis que se requiera para producir un abatimiento de los síntomas y signos, y luego se suspende el medicamento de manera gradual.

Estimulantes

La cafeína es la droga social más ampliamente utilizada en todo el mundo. La mayoría de las personas no la consideran como droga, aunque muchas, en especial las de edad avanzada, experimentan trastornos del sueño y del ritmo cardíaco por tomar mucho café.

La cafeína bloquea los receptores de adenosina, a concentraciones altas inhiben la fosfodiesterasa, con lo cual inhiben el desdoblamiento de cAMP y aumenta su concentración dentro de las células.

La nicotina causa activación electroencefalográfica central y efectos de euforia y liberación de catecolaminas de los nervios adrenérgicos periféricos. Aparece tolerancia rápidamente. La sustitución de la nicotina bajo la forma de goma de mascar que contiene nicotina y una forma transdérmica de liberación lenta de estas sustancias, plantean los mismos riesgos de cáncer y adicción que el tabaco fumado.

La cocaína tiene propiedades anestésicas, en especial su acción anestésica local. Se ha utilizado al menos durante 1200 años en la costumbre de mascar hojas de coca por los nativos de los Andes de Sudamérica. Se une al transportador de recaptación de

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dopamina en el sistema nervioso central, lo que inhibe con eficacia la recaptación de dopamina así como la de noradrenalina.

En la actualidad existen dos tipos de administración de cocaína. Se puede aspirar una “línea” (una cantidad determinada de droga en un pedazo de papel doblado aplicado a la nariz) o fumar la “base libre”. La cocaína se suministra en forma de sal clorhidratada, y la base libre (“crack”) se hace mediante la alcalinización de la sal y extracción con solventes no polares. Cuando se fuma la base libre, la entrada por los pulmones es casi tan rápida como por la inyección intravenosa, de modo que los efectos son aún más acentuados que al aspirarla.

Las anfetaminas pueden actuar de diversas maneras, pero quizá principalmente al aumentar la liberación de neurotransmisores catecolaminérgicos. Los adictos privados del compuesto presentan somnolencia, apetito voraz, están exhaustos y pueden sufrir depresión. La tolerancia aparece rápidamente.

Tratamiento

Consiste en reducir el deseo vehemente de drogarse.

Alucinógenos

El término “alucinógeno” se utiliza en esta sección, no es del todo exacto, ya que las alucinaciones pueden ser efectos poco comunes o sólo parte de los efectos globales de estos medicamentos. Se utiliza el término “psicomimético” para connotar la posible acción de estas drogas en la simulación de psicosis no dependientes de fármacos. El término “psicodélico” se acuñó para denotar un supuesto aspecto “revelador de la mente” del uso de estas drogas.

Química y farmacología

El grupo de drogas incluyen el LSD, la mezcalina y la psilocibina. El LSD es un compuesto químico semisintético que no se sabe que existe en la naturaleza. Está relacionado con los alcaloides del cornezuelo del centeno. La monoetilamina se encuentra en las semillas alucinógenas de la enredadera de campanillas. La mescalina, un derivado de la fenetilamina, y la psilocibina, un derivado de la indoletinamina, se encuentran en la naturaleza. Estos fármacos también se asemejan químicamente a tres neurotransmisores importantes: noradrenalina, dopamina y serotonina. Los efectos son producidos por un estado de hiperexcitación del sistema nervioso central.

La fenciclidina (PCP, “polvo de ángel”) es un derivado sintético de la fenilciclohexilamina. El fármaco se introdujo originalmente como un “anestésico disociativo”. Se observaron efectos alucinógenos en los pacientes que se recuperaban luego de la anestesia. Se discontinuó el medicamento para uso humano. La fenciclidina se puede fumar (al mezclar el polvo con tabaco), “aspirar”, tomar por vía oral o inyectar por vía intravenosa. La PCP bloquea la captación de dopamina.

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Efectos clínicos

El LSD produce efectos somáticos, preceptúales y psíquicos que se superponen entre sí. El desvanecimiento, la debilidad, temblores, náuseas y parestesias son síntomas somáticos notorios. La visión borrosa, las distorsiones de la perspectiva, las ilusiones visuales organizadas o “alucinaciones”, audición con menos distinciones y un cambio en el sentido del tiempo son anormalidades perceptuales comunes. La memoria alterada, la dificultad para pensar, juicio deficiente y estado de ánimo alterado son efectos físicos notorios.

Fisiológicamente el LSD produce signos de hiperactividad del sistema nervioso simpático y estimulación central, que se manifiesta por midriasis, aumento de la frecuencia cardíaca, incremento leve de la presión arterial, temblor y estado de alerta.

La PCP produce separación, desorientación, distorsiones de la imagen corporal y pérdida de la propiocepción. Los síntomas y signos somáticos incluyen entumecimiento, nistagmo, sudación, frecuencia cardíaca rápida e hipertensión.

Toxicidad

Reacciones de pánico, psicosis aguda o reacciones depresivas, errores de juicio pueden inducir actos temerarios que atentan contra la vida. La sobredosis de PCP puede controlarse si se reconoce pronto. La PCP se secreta hacia el estómago, de modo que la eliminación puede acelerarse mediante aspiración nasogástrica continuada. Puede administrarse diazepam para proteger contra convulsiones o para restringir la excitación.

Marihuana

Las flores y las pequeñas hojas de la Cannabis sativa suministran la mayor parte de la droga. La marihuana es una mezcla de materiales vegetales picados que se asemejan a hierba podada.

Química y farmacocinética de los canabinoides

Se han identificado tres canabinoides importantes en la cannabis; el canabidiol (CBD), λ-tetrahidrocana-binol (THC) y el canabinol (CBN).

La mayor parte de las plantas tiene un contenido de TCH que va desde trazas hasta 1 a 2 por ciento. La marihuana se fuma.

La alta liposolubilidad de la droga permite gran secuestro en los compartimientos lípidos del cuerpo, y los metabolitos pueden excretarse hasta una semana después de una sola dosis.

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Farmacología de los canabinoides

Los sitios de unión son más abundantes en los núcleos eferentes de los ganglios basales, la parte reticulada de la sustancia negra, glóbulo pálido, hipocampo y tallo encefálico. El receptor está acoplado a proteína G.

El THC tiene acciones similares a las de las anfetaminas, LSD, alcohol, sedantes, atropina o morfina. Así, la droga no se ajusta a las clasificaciones farmacológicas tradicionales y debe considerarse como una clase separada.

Los fumadores suelen percibir el efecto de la droga después de 2 a 3 inhalaciones. Conforme se continúa fumando, los efectos aumentan, y alcanzando un máximo unos 20 minutos después de haber terminado de fumarla.

Los efectos se han desvanecido después de 3 horas. Los efectos máximos pueden durar hasta 3 a 4 horas después de la ingestión de la droga.

En la etapa temprana se siente “ligereza” y se caracteriza por euforia, risa incontrolable, alteración del sentido del tiempo, despersonalización y visión más aguda. Más tarde el usuario se encuentra relajado y experimenta estados introspectivos y similares a los sueños si no es que sueño real.

Dos signos característicos de la intoxicación con cannabis son la frecuencia de pulso aumentada y el enrojecimiento de las conjuntivas. Se ha observado un leve síndrome de privación después de dosis muy altas.

Peligros para la salud

El “síndrome amotivacional” en el cual la gente joven promisoria con ventajas sociales obvias pierde el interés en el colegio y profesión, y entran al mundo de las drogas, es un fenómeno real, pero no puede asegurarse que el uso de éstas sea la causa del problema o simplemente una cuestión de elección personal. Son raras las reacciones de pánico agudas, delirio tóxico, estados paranoides y psicosis franca.

Inhalantes

Prevalecen tres patrones de uso de inhalantes: 1) solventes industriales, entre ellos diversos hidrocarburos como el tolueno; 2) propelentes en aerosol, como varios fluorocarbonos y 3) nitritos orgánicos como el nitrito de amilo o butilo.

Aspectos clínicos

El óxido nitroso cuando se autoadministra, produce dificultad para concentrarse, estado de sueño, euforia, entumecimiento y hormigueo, inestabilidad y trastornos visuales y auditivos.

El éter y el cloroformo se utilizan en trapos empapados para la inhalación de los gases que emiten. Las personas con frecuencia pierden la conciencia.

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Los solventes industriales que pueden usarse como inhalantes se encuentran en el mercado y es casi imposible su control. Incluyen la gasolina, adelgazador para pinturas, pegamento, cemento de gaucho, aerosol de pintura acrílica, pulidores de calzado y desengrasantes.

Los efectos de la inhalación de solventes industriales son breves, duran sólo 5 a 15 minutos. Los trapos o “toques” se humedecen en el solvente y se inhalan los gases emitidos. Los propelentes en aerosol suelen inhalarse en una bolsa de plástico. La euforia y la sensación de “borrachera” relajada van seguidas por desorientación, sensación de paso lento del tiempo y posiblemente alucinaciones.

Toxicidad

El cloroformo ha quedado comprendido en daño hepático y renal. Los solventes industriales han producido diversos efectos adversos; daño hepático y renal, daño de nervios periféricos y daño cerebral, supresión de la médula ósea y enfermedad pulmonar. La inhalación de fluorocarbonos ha producido muertes repentinas por arritmias ventriculares o asfixia.

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