Metronidazol En Solucion

OBJETIVO GENERAL

Definir un principio activo para determinar sus características fisicoquímicas y de esta manera plantear una formulación

OBJETIVOS ESPECIFICOS

Establecer con la naturaleza química del principio activo conceptos de solubilidad en diferente solvente igual que la dosis terapéutica y solubilidad acuosa, sus mecanismos de acción y bioclasificacion farmacéutica

Implantar una idea de forma farmacéutica, sus excipientes y su vía de administración, que sea acorde al principio activo garantizando condiciones de estabilidad del fármaco asegurando una biodisponibilidad en el organismo que permita ejercer una acción terapéutica.

Presentar la estabilidad o inestabilidad química que presente el principio activo con otras sustancias químicas o agentes externos

Registrar un protocolo de preparación acorde con métodos de solubilización física (complejacion, hidrotropia, solubilización micelar y cosolventes)

Establecer las incompatibilidades de los excipientes usados, definiendo su concentración y la función en la formulación

INTRODUCCIÓN

El Metronidazol es un agente sintético antibacteriano y antiparasitario que se encuentra clasificado dentro de la clase de nitroimidazoles, y cuyo uso en la práctica clínica ya tiene más de 35 años. Su indicación original fue para el tratamiento de infecciones provocadas por Trichomonas vaginalis, pero con el paso del tiempo se ha ido ampliando el espectro de su acción, utilizándose hoy en día en el tratamiento de una variedad de infecciones provocadas por diferentes tipos de organismos. El Metronidazol inicialmente fue aprobado por la asociación de alimentos y drogas de Estados Unidos (FDA) para uso humano en 1963, se encuentra disponible en formulación oral, parenteral, vaginal y tópica. [1]

Existen 2 grupos de Nitroimidazoles: los 5-nitro y los 2-nitroimidazoles. Solamente los 5- nitro derivados son útiles como antibacterianos y antiparasitarios, mientras que ambos grupos potencian el efecto de las radiaciones sobre tumores de centro necrótico. (anóxicos). El Metronidazol es la droga patrón de los 5-nitroimidazoles y con la que se tiene la mayor experiencia clínica [2]

El Metronidazol (MTZ) se desarrolló con el propósito de combatir infecciones por Trichomonas vaginalis. Poco después su uso se amplió para combatir las infecciones provocadas por otros protozoarios como Entamoeba histolytica y Giardia lamblia. Hoy en día el Metronidazol también es considerado uno de los medicamentos más eficaces para combatir las infecciones por bacterias anaerobiastanto gram-negativas como positivas destacando la infección por Helicobacter pylori. [3]

Como dato interesante, el Metronidazol ha mostrado ser efectivo como radio sensibilizador para células hipóxicas, al grado de ser empleado para incrementar la efectividad biológica de la radiación ionizante durante la radioterapia de pacientes con cierta clase de tumores23 así como en combinación con agentes alquilantes para mejorar la eficacia de la terapia antitumoral. [4] [5]

Estructura química del Metronidazol

DEFINICIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO

Principio activo: Metronidazol 500 mg/100 ml, solución inyectable para infusión

A) Describir la solubilidad en distintos solventes y la solubilidad acuosa

Soluble en 100 p. de agua, 200 p. de etanol y 250 p. de cloroformo; ligeramente soluble en éter. El pH de la solución oscila entre 4,5 y 6,5 [9]

Muy ligeramente soluble en agua fría, agua caliente. [11]

La Solubilidad del Metronidazol en agua se reporta como10 mg / ml a 20 ◦ C25 y 10,5 mg / ml a 25 ◦ C.26 Otra fuente informó una solubilidad de 64,8 mg / ml a temperatura ambiente y pH 1,2, en descenso de alrededor

10 mg / ml a valores de pH entre 2,5 y 8.0 [12]

B) Dosis terapéutica

La dosis terapéutica varía según la indicación para la cual el Metronidazol este prescrita:

Tratamiento de las infecciones provocadas por bacterias anaerobias [8]

- adultos: De 1 a 1,50 g diarios en 2 ó 3 infusiones intravenosas

- niños: De 20 a 30 mg/kg/día en 2 ó 3 infusiones intravenosas

Profilaxis de las infecciones postoperatorias en cirugía [8]

La profilaxis antibiótica debe ser breve, y generalmente debe limitarse al período peri-operatorio; ocasionalmente puede mantenerse durante 24 horas, pero nunca más de 48.

- adultos: 30 min. Antes del inicio de la intervención, inyección intravenosa de una dosis única de 1 g

- niños: 30 min. Antes del inicio de la intervención, inyección intravenosa de una dosis única de 20 a 40 mg/kg

Amebiasis [8]

- adultos: 1,50 g diarios (es decir, 3 infusiones intravenosas de 500 mg diarias);

- niños: De 30 a 40 mg/kg/día en infusiones intravenosas.

C) Mecanismo de acción

Farmacodinamia [2]: El Metronidazol y sus metabolitos hidroxilados no inducen la degradación del ADN si no son activados en la célula blanco. De acuerdo con varias evidencias experimentales, los metabolitos activos serian productos de reducción del grupo nitro del Metronidazol.

Esta droga podría actuar como aceptor de electrones, esta captación de los electrones por la droga provocaría su reducción, inhibiendo tanto la liberación de H2 como la producción de ATP. La reducción de cada molécula Metronidazol requiere 3 electrones, la estructura del metabolito activo no se conoce, pero por las características de su reactividad se supone que es un radical libre u otra molécula fuertemente electrofílica.

El potencial redox del Metronidazol es de –420 mV y el potencial mas bajo obtenible en sistemas aeróbicos es de –350 mV, motivo por el cual este fármaco es activo solamente en anaerobiosis. La mayor parte de los estudios sobre su mecanismo de acción se han efectuado en bacterias y se conoce menos como se reduce en parásitos y en células tumorales en anaerobiosis, pero existen evidencias de que el Metronidazol puede reducirse en anaerobiosis sin intervención de enzimas.

Efectos sobre el ADN:

El Metronidazol tiene efecto bactericida, lo que parece no ser debido a la interrupción en la producción de energía, pues al finalizar la reducción del fármaco la liberación de H2 se reestablece y las bacterias no pierden vitalidad. Los derivados reducidos actúan sobre las moléculas de ADN produciendo hipercromaticidad, disminución de la viscosidad y del peso molecular, incremento del número de hebras simples de la molécula de ADN y, además, inhiben a la ADNasa 1 (enzima que cataliza la reparación del ADN fragmentado). El conjunto de estas evidencias señala una extensa ruptura no reparable del ADN y este parece ser el mecanismo del efecto bactericida.

Efectos sobre células tumorales anóxicas

En tumores con centro necrótico (anoxia) tanto los 5-nitro como los 2-nitroimidazoles, a pesar de carecer de efecto antitumoral si se administran solos, potencian los efectos del tratamiento radiante. Este efecto no se observa en tumores que reciben un aporte adecuado de O2

Farmacocinética [2]: Se administra vía oral, endovenosa y por óvulos vaginales. La fracción biodisponible es del 99%, su unión a proteínas plasmáticas es baja (10%) y se elimina por biotransformación hepática con una vida media de 8 – 9 hs. la cantidad de Metronidazol sin metabolizar que se rescata en orina es menor al 10%, pero la droga se elimina por hemodiálisis. No es necesario modificar las dosis en insuficiencia renal con clearance de Creatinina > 10 ml/min, pero cuando es menor conviene disminuir la dosis debido a la acumulación de metabolitos hidroxilados (si el paciente no se hemodializa). Se encuentra concentraciones significativas en líquidos y tejidos corporales que incluyen secreciones vaginales, líquido seminal, saliva, leche materna y LCR.

D) Clase de fármaco en el sistema de bioclasificación farmacéutica

El metronidazol es un fármaco que pertenece a la Clase I del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) y tiene una biodisponibilidad mayor al 90%. Esta clasificación, proporciona las bases científicas para predecir la absorción de principios activos en el tracto gastrointestinal, considerando aspectos limitantes de este proceso como la solubilidad y la permeabilidad intestinal efectiva [15].Cuando se combina con la cinética de disolución del producto farmacéutico, el SCB considera tres factores principales que gobiernan la velocidad y la cuantía de la absorción del fármaco a partir de FFSO-LI: solubilidad, permeabilidad y liberación-disolución intestinal. Según el SCB, los principios activos se clasifican de la siguiente manera: [14]

CLASE SOLUBILIDAD PERMEABILIDAD

1 Alta Alta

2 Baja Alta

3 Alta Baja

4 baja baja

Para fármacos que pertenecen a la Clase I (alta solubilidad/alta permeabilidad), la disolución en ácido clorhídrico 0.1 N de no menos del 85% de la dosis del principio activo dentro de los primeros 30 min de prueba puede asegurar que la biodisponibilidad no está limitada por la velocidad de disolución. En este caso, el paso limitante para la absorción es el vaciamiento gástrico (que dura entre 15 a 20 min en condiciones de ayuno)

DEFINIR LA FORMA FARMACÉUTICA Y LA VÍA DE ADMINISTRACIÓN

El Metronidazol se presenta en solución inyectable disponible en frasco ampolla por 500 mg/ 100 ml para infusión intravenosa lenta durante 30-60 min. Debe

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