Relevancia Pasado Y El Futuro: Knockout Modelos De Señalización De La Insulina De Ratón

Relevancia pasado y el futuro: Knockout modelos de señalización de la insulina de ratón

Resistencia a la insulina es una característica de la diabetes tipo 2. En un esfuerzo para entender y tratar esta condición, los investigadores han usado la manipulación genética de los ratones para descubrir las vías de señalización de la insulina y determinar los efectos de su perturbación. Después de décadas de investigación, se ha aprendido mucho, pero la fisiopatología de la resistencia a la insulina en la diabetes humana sigue siendo polémico, y el tratamiento de la resistencia a la insulina sigue siendo un desafío. Esta revisión se discuten las limitaciones de los modelos de ratones que carecen de selección de insulina genes de moléculas de señalización. En los modelos de ratón más influyentes, el metabolismo de la glucosa se diferencia de la de los humanos en el celular, órganos y niveles de todo el organismo, y estas diferencias limitan la relevancia y beneficios de los modelos de ratones, tanto en términos de investigaciones mecanicistas y desarrollo terapéutico. Estas diferencias se deben en parte a las diferencias inmutables en el ratón y la biología humana, y en parte a la falta de modificaciones genéticas para producir un modelo exacto de la diabetes humana. Hay varios factores que a menudo limitan los puntos de vista mecanicistas obtenidos de ratones experimentales con la especie y cepa particular, incluyendo: Efectos de desarrollo, ajustes inesperados metabólicos, efectos de fondo genéticos y cuestiones técnicas. Llegamos a la conclusión de que las limitaciones y debilidades de los modelos de ratón modificados genéticamente, de resistencia a la insulina ponen de relieve la necesidad de una reorientación de los esfuerzos de investigación hacia métodos que son más directamente relacionados con la fisiología humana.

Core consejo: Resistencia a la insulina es fundamental en la fisiopatología de la diabetes tipo 2. Los orígenes moleculares de resistencia a la insulina se han investigado utilizando ratones modificados genéticamente. Mucho se ha aprendido de este trabajo, pero los nuevos tratamientos para la resistencia a la insulina no han sido inminente. Knockout modelos de ratón de la diabetes están limitados por varios factores, entre ellos las diferencias entre especies en el metabolismo de la glucosa. Estos son en parte debido a las diferencias entre especies en la fisiología, y en parte a la falta de modificaciones genéticas para producir un modelo preciso. Avance puede requerir una reorientación de los esfuerzos de investigación hacia métodos que son más directamente relevante para la fisiología humana

INTRODUCCIÓN

La diabetes tipo 2 es un problema creciente de salud pública que afecta a aproximadamente 26 millones de adultos en los Estados Unidos, con pre-diabetes que afecta a un 79 millones de dólares adicionales [ 1 ]. La historia natural de la diabetes tipo 2 comienza con resistencia a la insulina, que se desarrolla con el tiempo y, a menudo precede a un diagnóstico por muchos años. El páncreas compensa resistencia a la insulina mediante el aumento de la secreción de insulina, a menudo conduce a la hiperinsulinemia. Para muchos pacientes resistentes a la insulina, el páncreas es incapaz de mantener un alto nivel de secreción de insulina.A medida que el páncreas no puede satisfacer la demanda de insulina, la glucosa en plasma se eleva. Los pacientes son a continuación en riesgo de morbilidad y mortalidad asociada con complicaciones tales como neuropatía, retinopatía, nefropatía y mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. En general, la diabetes tipo 2 disminuye la esperanza de vida a los 50 años o más por cerca de 8 años [ 2 ]. Aparte de la diabetes y el síndrome metabólico, resistencia a la insulina también se asocia con el síndrome de ovario poliquístico y otros problemas. La comprensión de las causas celulares y moleculares de la resistencia a la insulina es un área de investigación activa debido a la necesidad de descubrir nuevas terapias para ayudar a los pacientes.

Los modelos animales se utilizan a menudo para investigar los mecanismos de resistencia a la insulina y desarrollar agentes terapéuticos. En el campo de la diabetes tipo 1, graves limitaciones de los modelos animales han puesto de manifiesto [ 3 ]; Por lo tanto, tratamos de evaluar la utilidad de los modelos selectos de ratón utilizados en la investigación de tipo 2 diabetes, específicamente la señalización de insulina y resistencia. Comenzamos con un breve resumen de la señalización de la insulina, seguida de una mirada más cercana a las limitaciones generales de los modelos de ratón y las limitaciones específicas de nocauts que carecen de selección de señalización de insulina genes de moléculas.

Resistencia a la insulina se define como el fracaso de las células para responder normalmente a la insulina, y lo más importante, a efectos reductores de la glucosa de la insulina. Se puede medir por una serie de enfoques, incluyendo el modelo homeostático de resistencia a la insulina, que se basa en ayunas los niveles de glucosa e insulina, y el enfoque estándar de oro, una prueba de pinza hiperinsulinémico euglycemic [ 4 ].En un nivel celular, resistencia a la insulina se manifiesta de forma diferente en diferentes tejidos (Figura 1 ).Células musculares resistentes a la insulina fallan a la captación de glucosa y otros nutrientes en respuesta a la insulina, mientras que en el tejido adiposo, resistencia a la insulina conduce a una mayor hidrólisis de los triglicéridos almacenados en adición a la disminución de la absorción de nutrientes. En el hígado, la insulina promueve la síntesis de glucógeno y previene la liberación de glucosa almacenada,

elevando así los niveles de glucosa en sangre. En el cerebro, la insulina disminuye el apetito y la producción de glucosa hepática [ 5].

Los mecanismos moleculares de la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 no se han caracterizado completamente, aunque muchos importantes bioquímicos, metabólicos, y las características genéticas han sido identificadas. Resultados acumulados han puesto de manifiesto varias vías a resistencia a la insulina, incluyendo la acumulación de lípidos, el estrés oxidativo y la inflamación [ 6 ]. Una característica común importante de estos mecanismos es la activación de quinasas sensibles al estrés, incluyendo la proteína quinasa C ζ (PKCζ) que causan una amortiguación de señalización de la insulina [ 6 , 7 ].

La insulina está implicada en un número de procesos celulares, aparte de metabolismo de los nutrientes, incluyendo la síntesis de proteínas, la biogénesis mitocondrial, el crecimiento, la autofagia, la proliferación, la

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