ANTICUERPOS ANTI RECEPTOR ANGIOTENSINA

UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA

CENTRO UNIVERSITARIO DE CIENCIAS DE LA SALUD

DOCTORADO EN FARMACOLOGÍA

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DESARROLLO DE UN ANTICUERPO MONOCLONAL DIRIGIDO CONTRA EL RECEPTOR TIPO 1 DE ANGIOTENSINA II (AT1R)

DOCENTE:

Dra. en C.  Claudia Lisette Charles NiÑo

ALUMNO:

Q.F.B. Daniel Alejandro Márquez de Santiago

Guadalajara, Jalisco, Mayo de 2012

DESARROLLO DE UN ANTICUERPO MONOCLONAL DIRIGIDO CONTRA EL RECEPTOR TIPO 1 DE ANGIOTENSINA II (AT1R)

ANTECEDENTES.

El Sistema Renina Angiotensina (SRA) juega un papel vital en la regulación de procesos fisiológicos del sistema cardiovascular. Aparte de funcionar como un sistema endocrino, recientemente se ha demostrado que tiene funciones paracrinas y autocrinas en tejidos y órganos. La molécula efectora primaria de este sistema, es la angiotensina II (ANG II), la cual ha emergido como una hormona critica que afecta prácticamente la función de todos los órganos, entre los que se incluyen el corazón, riñones, vasculatura y cerebro, ejerciendo en dichos órganos tanto efectos beneficos como patológicos

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA

Los mecanismos que controlan la formación y degradación de la ANG II son importantes para determinar su efecto fisiológico final. La ANG II es un octapéptido,

 formado de la escisión enzimática del angiotensinógeno a angiotensina I (ANG I) por la enzima renina, una aspartil proteasa, posteriormente la enzima convertidora de Angiotensina (ECA) se encarga de convertir la ANG I a ANG II (Morales Olivas FJ, 2009; Crackower MA, 2002 ). El incremento de los niveles de la ANG II en los tejidos y la potenciación del SRA depende de la expresión y activación celular de los AT1R, receptores críticos en la patofisiología renal y cardiovascular (Mehta PK, 2007).

RECEPTORES TIPO 1 DE ANGIOTENSINA (AT1R)

Características Estructurales

La mayor parte de los efectos fisiológicos de la ANG II son mediados por el receptor tipo 1 de angiotensina (AT1R),  el cual esta ampliamente distribuido en todos los órganos, incluyendo células adrenales, cerebro, pulmón, riñón, corazón y vasculatura. Esta compuesto de 359 aminoácidos, este receptor pertenece a la superfamilia de receptores siete transmembrana acoplados a proteínas G. El gen del AT1R humano se localiza el cromosoma 3q24. La interacción de la proteína G con ocurre en el dominio NH2 transmembrana y en el primero y segundo bucle intracelular (Metha PK, 2007).  Cuatro residuos de cisteína del AT1R forman puentes disulfuro y son esenciales para la unión de la ANG II (Ohyama K, 1995). El dominio C-terminal contiene residuos serina/treonina, que al ser fosforilados por Quinasas de Receptores Acoplados a proteínas G (GRKs), y de esta forma ser internalizados hacia el interior de la célula. Modificaciones funcionales de esos sitios, pueden ser responsables de una función alterada del receptor involucrada en la enfermedad cardiovascular.

EFECTOS PATOLÓGICOS DE LA ANG II

La ANG II afecta virtualmente todas las células vasculares (células endoteliales, células musculares lisas, fibroblastos, monocitos/macrófagos, mesangiales, glomerulares y miocitos cardiacos), por lo tanto, es crítica en el desarrollo de la enfermedad. Cambios en el fenotipo y la morfología de esas células, expresión de genes diversos y una respuesta aumentada a la estimulación conllevan a la patología vascular. El antagonismo de las acciones de la ANG II, puede estabilizar y evitar la enfermedad vascular, estos efectos pueden observarse al emplearse diversos fármacos como los Antagonistas del Receptor de Angiotensina II (ARA II) e Inhibidores de la ECA (IECA) que pueden bloquear el sistema renina angiotensina en diferentes niveles.

ANG II y enfermedad vascular

La patología inducida por la ANG II en  células vasculares, cardiacas y endoteliales, se realiza por la producción de especies reactivas de oxigeno (ERO), inflamación, activación plaquetaria, alteración de la vasorreactividad, crecimiento, migración y fibrosis; todo lo anterior, combinado con las causas de la enfermedad tales como hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, fallo cardiaco, enfermedad renal crónica, resistencia a la insulina y desarrollo tumoral (fig 1) (Mehta PK, 2007).

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Tratamiento de la enfermedad vascular

En la actualidad se cuenta con distintos grupos de medicamentos que pueden bloquear el sisterma renina angiotensina en diferentes niveles, por ejemplo, los inhibidores de la ECA, los cuales al inhibir la actividad enzimática de la ECA, evitan la escisión del decapéptido ANG I para generar ANG II. Se cuenta también con los antagonistas de los recetores de Angiotensina (ARA II) los cuales, al unirse al AT1R, antagonizan y evitan la unión de la ANG II, evitando así sus efectos fisiológicos como patológicos. En los últimos años, ha adquirido cada vez mayor importancia la generación de medicamentos biológicos, como las proteínas de fusión o los anticuerpos monoclonales. Actualmente en algunas áreas de la medicina, ya se cuenta con medicamentos biológicos para el tratamiento de diversas patologías, a manera de ejemplo podemos citar, el Adalimumab, un anticuerpo monocolonal anti-TNFa. Desafortunadamente no ocurre lo mismo, para otras disciplinas de la medicina, de tal manera que resulta importante, emplear el conocimiento de la inmunología para la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas, específicamente, en el área de la cardiología y nefrología, se cuenta con ensayos clínicos prometedores, en donde se esta evaluando la posible utilidad de un anticuerpo monoclonal dirigido contra la Angiotensina II. La propuesta del siguiente proyecto es la generación de un anticuerpo monoclonal dirigido contra el AT1R y de esta manera, al bloquearlo, inhiba toda la cascada de señalación de la ANG II involucrada en el proceso de enfermedad vascular y renal.

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