Anemia Megaloblastica

1. Describa los pasos del Metabolismo normal de la Vitamina B-12 y folatos en nuestro organismo. Incluyendo absorción, transporte, almacenamiento y excreción

La vitamina B-12 es una colección de cuatro moléculas relacionadas pero diferentes que contienen cobalto.

Hidroxicobalamina - Metilcobalamina – Adenosilcobalamina – Cianocobalamina

Para poder ser útil en la célula, la cianocobalamina y la hidroxicobalamina deben ser convertidas en 5` desoxiadenosil y metilcobalamina, este proceso se logra por reducción y alquilacion de las formas antes mencionadas.

La cianocobalamina y la hidroxicobalamina son primero reducidas por reductasas dependientes de NADPH Y NADH. Durante esta reducción, el cianuro y el hidroxilo son desplazados del metal. Una parte de las cob(II)alamina son reducidas en la mitocondria a la forma de Co+Cob(I)alamina, la cual es alquilada por el ATP para formar 5`desoxiadenosilcobalamina en una reacción en la que la porción 5`desoxiadenosil del ATP es transferida a la cobalamina y los 3 fosfatos son liberados como trifosfato inorgánico. El resto de la cobalamina se une a la N5 metil-tetrahidrofolato, donde es convertida en metilcobalamina.

La vitamina B12 es esencial en numerosas reacciones bioquímicas que implican la redistribución de hidrógenos o carbonos, de las cuales solo dos de estas reacciones ocurren en los seres humanos, las cuales son las siguientes:

• Biosíntesis de la Metionina

• Isomerización del metilmalonato a succinato

La primera es la síntesis del aminoácido metionina a partir de la homocisteina, reacción que no solo requiere metilcobalamina sino también folatos como coenzima (metiltetrahidrofolato) y la segunda es un paso en el catabolismo del propionato, la conversión del MetilmalonilCoA a SuccinilCoA. Que funciona para su; absorción, transporte, almacenamiento y excreción.

El tracto gastrointestinal humano está provisto de un complejo sistema para la absorción eficiente de las mínimas cantidades de vitamina B12 de la dieta, el cual consta de 5 pasos:

• Liberación de las cobalaminas de los alimentos

• Unión de las cobalaminas y sus análogos por las cobalofilinas del estomago

• Digestión de las cobalofilinas en la parte alta del intestino por las proteasas pancreáticas con transferencia solamente de las cobalaminas al Factor Intrínseco (FI)

• Adhesión del complejo vitamina B12-FI al receptor específico en el íleon.

• Endocitosos y unión intracelular a la transcobalamina II.

En el estomago la vitamina B12 es liberada del alimento por digestión péptica, una vez liberadas del alimento, las cobalaminas y sus análogos son unidas por las cobalofilinas, también llamadas Haptocorrinas o Proteínas R que son glicoproteínas con una elevada afinidad de unión al pH acido de las secreciones gasticas.

En el estómago además se produce la secreción, por las células parietales del fundus y el cardias, del FI, que es una glicoproteína termohabil, estable en medio alcalino y resistente a la digestión proteolítica, que une cobalaminas con alta afinidad y especificidad.

Es un monómero que en su estructura cuenta con dos sitios específicos de unión, uno para la cobalamina, situado cerca del extremo carboxilo terminal y el segundo para un receptor especifico ileal, ubicado cerca del extremo amino terminal de la molécula. En presencia de cobalamina, dos moléculas del monómero se combinan rápidamente para formar un dímero que une dos moléculas de vitamina B12.

La secreción de FI está a cargo de las mismas células que producen el ácido clorhídrico, por lo que es estimulada por la presencia de alimentos en el estómago, por la gastrina e histamina.

Cuando los complejos proteína R-Vitamina B12 pasan al duodeno, son expuestos a las proteasas pancreáticas, al pH alcalino del intestino, la proteína R es degradada y la vitamina B12 es liberada del complejo y se une al FI para formar el complejo vitamina B12-FI. Estos complejos son muy resistentes a la digestión, por lo que transitan a través del intestino delgado hasta llegar al íleon, que es el sitio de absorción de la cobalamina, ya que los enterocitos ileales son altamente específicos para esta función. Al alcanzar el íleon los complejos vitamina B12-FI comienzan a unirse a receptores específicos de la membrana de las microvellosidades de la célula mucosa, proceso que se verifica a pH entre 6.4 y 8.4 y requiere la presencia de cationes divalentes, especialmente calcio (Ca2+), pero no necesita energía metabólica. Este receptor consta de dos subunidades y tiene una secuencia aminocidica muy semejante al FI, lo que sugiere un origen evolutivo por duplicación de genes.

Posteriormente, el receptor unido al complejo vitamina B12-FI es internalizado por endocitosis, pasando a los lisosomas, donde después de un periodo de 4 – 5 horas se libera la cobalamina. Las moléculas receptores reciclan hacia las microvellosidades para la captación de nuevos complejos vitamina B12-FI. Por su parte la vitamina B12 libre en el citosol del enterocito se une a la transcobalamina II, glicoproteína de transporte que se encarga de su distribución a los tejidos y los hematíes y pasa al sistema portal.

2. Describa como se relaciona el metabolismo de la vitamina B12 y el ácido fólico

La vitamina B12 (Cobalamina) y el Ácido Fólico, tienen estrecha relación en su metabolismo, ya que el ácido fólico, al estar en su forma más predominante y activa dentro del organismo, la 5-metiltetrahidrofolato (N5MeTHF), forma parte del matabolismo de la cobalamina, al donarle un grupo metilo al tetrahidrofolato, y convertirlo a metil-tetrahidrofolato, para que éste posteriormente done su metilo a la cobalamina para la síntesis de purinas y componentes de ácidos nucléicos. El folato y la cobalamina se reciclaran nuevamente, continuando con el ciclo. La ausencia de cualquiera de los dos, alterara la vía metabólica, afectando el crecimiento normal de los eritrocitos, dando como resultado una Anemia Megaloblástica.

3. En qué consiste la trampa de folatos.

La vitamina B12 tiene dos funciones importantes: como cofactor en la metilación de homocisteína a metionina por el metilTHF (tetrahidrofolato) y la otra en la conversión de la metilmalonilCoA a succinilCoA. Su déficit causa, como puede verse en la Figura 6, un déficit de la síntesis de THF con el consiguiente defecto en la síntesis de timidina (base pirimidínica) y la síntesis alterada del DNA. El descenso de la metionina se cree que es la causa de los trastornos neurológicos por alteración de la mielina y desmielinización. En la mitocondria la falta de conversión a succinil-CoA, produce un aumento en plasma y orina de ácido metilmalonico (MMA).

El déficit de folato produce una disminución de THF, con disminución de la síntesis de timidilato y alteración en la síntesis de DNA. Ésta es la principal limitación en la síntesis del DNA, aunque el folato interviene en muchas reacciones de transferencia de grupos monocarbonados intracelulares y también afecta a la formación de purinas para la síntesis de DNA y RNA.

LUGAR DE:

ACUMULACION DEL FOLATO “TRAMPA DE FOLATO”

En la figura se muestran diferentes formas del folato; todas ellas deben pasar por el tetrahidrofolato (THF), el intermediario central. La forma que se acumula en una deficiencia de B12 es el N5-metil-THF, por las dos razones siguientes:

• Sin B12, el N5-metil-THF no puede ceder su grupo metilo para formar metil-B12; éste es el único camino por el cual el N5-metil-THF puede reciclarse para dar de nuevo THF. Así, antes o después, una parte importante del folato del organismo termina en este punto y se hace inútil. Una regla que se sugiere para recordarlo, es que en la interrelación de las rutas del folato y B12, es el metil-folato el que da el grupo metilo a B12 para formar metil-B12. Naturalmente, si no hay B12alrededor, esto no puede suceder, y el folato se acumula.

4. Enumere causas que pueden provocar deficiencia de vitamina B12 en un individuo, explicando cada una de ellas:

Vegetarianismo estricto sin suplementación de vitaminas.

Las personas que tienen un régimen de consumo basado únicamente en vegetales, evitando el consumo de carbohidratos, proteínas y lípidos de origen animal; los vegetales son ricos en nutrientes, en especial vitaminas y agua; sin embargo el consumo de alimentos de origen animal es importante, estos alimentos son fuentes principal de vitamina B12

Aclorhidria

Es importante que las células fúndicas produzcan ácido clorhídrico, ya que este acido se encarga de corroer los alimentos, de esta forma las sustancias que están en los alimentos se liberan y la absorción del mismo es facilitada

Ausencia de factor intrínseco secundario a:

Gastrectomía

La falta de factor intrínseco puede ser causada por una cirugía realizada al tracto gastrointestinal, en este caso una extirpación del ileón puede causar la deficiencia misma.

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