BASES MOLESCULARES DE LA PSICOSIS

Bases moleculares del tratamiento antipsicótico

Durante mucho tiempo se pensó que la esquizofrenia era causada simplemente por un aumento del tono dopaminérgico y se trató solamente con antagonistas de receptores D2, obteniendo un adecuado control de los síntomas positivos con efectos limitados sobre los síntomas negativos, déficits cognoscitivos y alteraciones en el control de impulsos. Hoy en día se considera que es una alteración en múltiples vías neuronales. El desarrollo de los antipsicóticos atípicos, que bloquean receptores serotoninérgicos y dopaminérgicos entre otros, ha ayudado a controlar los casos refractarios, teniendo mayor impacto sobre los síntomas negativos y contrarrestando otros efectos colaterales del bloqueo D2 tales como extrapiramidalismo e hiperprolactinemia.

Rol de la dopamina en la esquizofrenia

Las primeras observaciones que hicieron fijar la atención sobre la dopamina fueron los hallazgos de propiedades antipsicóticas de fármacos utilizados como sedantes prequirúrgicos, tales como clorpromazina. En 1964 los investigadores se dedicaron a buscar una sustancia endógena, químicamente similar a clorpromazina y encontraron dopamina, que aunque tiene una estructura química diferente, sus semejanzas pueden hacerlos activar un mismo receptor. Estudios posteriores demostraron que la clorpromazina se unía a los receptores de dopamina, pero por sus diferencias estructurales no era capaz de activarlo, actuando como antagonista .

Las alteraciones de la transmisión dopaminérgica en la vía mesocortical pueden mediar ciertos síntomas cognoscitivos, especialmente los síntomas negativos de la esquizofrenia. Estas alteraciones pueden estar dadas por déficit de dopamina o bloqueo de los receptores D2. Se cree que los antipsicóticos convencionales actúan eficazmente sobre los síntomas positivos al bloquear los receptores D2, pero al hacer esto agravan los síntomas negativos.

Por el contrario, el aumento de la concentración de dopamina parece jugar un rol importante en la patogénesis de los síntomas positivos; esta hipótesis es sustentada por la observación de los efectos de drogas antidopaminérgicas y por la acción de sustancias alucinógenas.

Se ha visto que medicamentos que inhiben la síntesis de dopamina, como a-tirosina, fármacos que inhiben la acumulación en vesículas, como tetrabenacina y resperina, y bloqueadores directos de los receptores dopaminérgicos, como haloperidol, disminuyen efectivamente los síntomas positivos.

Examinando los síntomas psicóticos producidos por sustancias alucinógenas como cocaína, fenilciclidina y éxtasis (metilendioximetamfetamina), se encontró que todas ellas son agonistas de dopamina. Fenilciclidina aumenta la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, efecto que es contrarrestado con la administración de antagonistas dopaminérgicos como clozapina. Extásis y cocaína aumentan la concentración de dopamina en el espacio sináptico, al inhibir la recaptación del neurotransmisor.

La dopamina es sintetizada a partir de la tirosina, que es convertida a L-dopa por la tirosinhidroxilasa, la cual a su vez es convertida a dopamina por la dopa decarboxilasa, para ser almacenada en vesículas hasta el momento de su liberación. Una vez en el espacio presináptico la catecol-O-metiltransferasa la inactiva, al convertirla a ácido homovanílico, o es reinsertada por un transportador específico y destruida por la monoamino-oxidasa tipo B (MAOB).

La dopamina se encuentra principalmente en 7 vías, siendo las principales: La vía nigroestriada, que cumple funciones motoras, cuando se altera resulta en enfermedad de Parkinson. Las vías mesolímbica y mesocortical, implicadas en la expresión de emociones y en los mecanismos de reforzamiento de las conductas adictivas; éste es el principal lugar de acción de los medicamentos antipsicóticos, y se ha postulado que su disfunción genera la esquizofrenia. Y por último la vía tuberoinfundibular, que regula la producción de prolactina.

La vía mesolímbica ha sido la más implicada en la génesis de los síntomas positivos, tanto en esquizofrenia como en otras enfermedades con características psicóticas. En pacientes esquizofrénicos con predominio de síntomas positivos, se han encontrado niveles altos de dopa-decarboxilasa y receptores D2 en el estriado, así como liberación masiva de dopamina a este nivel cuando son expuestos a estímulos externos.

Los síntomas negativos al parecer tienen un origen diferente, involucrando la corteza prefrontal dorsolateral y neurotransmisores diferentes a la dopamina, probablemente glutamato. Sin embargo, los síntomas negativos se ven empeorados por el bloqueo de los receptores dopaminérgicos en la vía mesocortical; este fenómeno se denomina síndrome de déficit secundario a neurolépticos, y se observa principalmente en pacientes que toman este tipo de medicamentos, pero que no presentan cuadros psicóticos, como los individuos con síndrome de Tourette.

Suhara y colaboradores han reportado alteraciones en la unión a receptores tipo D1 en al corteza prefrontal de pacientes esquizofrénicos, los cuales fueron relacionados clínicamente con la manifestación de síntomas negativos.

El hallazgo de galactorrea en pacientes sometidos a tratamiento antipsicótico es frecuente, y se puede explicar por el bloqueo a la transmisión dopaminérgica en la vía tuberoinfundibular.

La vía nigroestriada también se ve afectada en pacientes que reciben antipsicóticos, causando movimientos anormales como acatisia, temblor, rigidez, bradiquinesia, aquinesia, disquinesia tardía o distonias.

Cómo se produce la transmisión de señales en las neuronas dopaminérgicas?

La dopamina es una monoamina del grupo de las catecolaminas, pues además del grupo amino solitario (-NH2), característico de las monoaminas, posee un grupo catecol, conformado por un anillo bencénico y 2 grupos hidroxilo (-OH).

Existen 2 grupos de receptores de dopamina según sus propiedades farmacológicas.

Todos los receptores dopaminérgicos son ligados a proteína G, la diferencia entre los dos grupos radica en el tipo de proteína G y los agentes mensajeros utilizados. Todos los receptores ligados a proteína G constan de una porción extracelular que tiene el grupo amino-terminal, una porción proteínica que atraviesa la membrana 7 veces y una porción intracelular que posee la terminación carboxilo que con frecuencia e asocia a un grupo palmitol. El sitio de unión del ligando está formado por una conglomeración de las asas proteínicas

...