Benzodiacepinas

¿Qué son las benzodiacepinas?

Las benzodiacepinas son medicamentos psicotrópicos que actúan sobre el Sistema Nervioso Central.

Aunque estas sustancias en clínica ejercen efectos cualitativamente semejantes, las diferencias cuantitativas importantes en sus espectros farmacodinámicos y sus propiedades farmacocinéticas han dado por resultado diversos patrones de aplicación terapéutica, como efectos sedantes e hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos y miorrelajantes(relajantes musculares). Son usados en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnia y otros estados afectivos, así como las epilepsias, abstinencia alcohólica y espasmos musculares. Son también usados en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopía o dentales cuando el paciente presenta ansiedad, o para inducir sedación y anestesia. Se usan benzodiacepinas para tratar los estados de pánico causados en las intoxicaciones por alucinógenos.

Datos recientes proporcionan pruebas de que las subunidades específicas de receptor GABAA son la causa de propiedades farmacológicas específicas de las benzodiacepinas.

Estructura:

El termino benzodiacepina se refiere a la parte de la estructura, compuesta por un anillo benceno (A) fusionado con un anillo de diazepina de siete miembros (B). Sin embargo, como todas las benzodiacepinas importantes contienen un sustitutivo 5-aril (anillo C) y un anillo 1,4-diazepina, el término se refiere ahora a las 5-aril-1,4-benzodiazepinas.

Estructura de general de las benzodiacepinas

Cada benzodiacepina específica surgirá por sustitución de radicales en diferentes posiciones. La naturaleza química de los sustitutivos en las posiciones 1 a 3 puede incluir anillos triazol o imidazol fusionados en las posiciones 1 y 2. La sustitución del anillo C con una función ceto en la posición 5 y un sustitutivo metilo en la 4 son aspectos estructurales importantes del antagonista de la benzodiacepina llamado flumazenil.

La denominación de estos compuestos, suele peculiarizarse por la terminación –lam o –lan (triazolam, bentazepam, oxazolam, estazolam) y por la terminación –pam o –pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam). Hay excepciones como el clorazepato dipotásico o el clordiazepóxido.

Tabla Benzodiacepinas: nombres y estructuras.

Clasificación De Las Benzodiacepinas:

Los fármacos activos al nivel del receptor de las benzodiacepinas se pueden clasificar en cuatro categorías, según su vida media, la cual varía de 2 horas, como el midazolam y el clorazepato hasta 74 horas como el flurazepam:

• Compuestos de duración ultra-corta, con una semivida menor de 6 horas.

• Compuestos de duración corta, tienen una semivida menor de 12 horas y tienen pocos efectos residuales al tomarse antes de acostarse a la noche, aunque su uso regular puede conducir a insomnio de rebote y ansiedad al despertar.

• Compuestos intermedios, tienen una semivida entre 12 y 24 horas, pueden tener efectos residuales durante la primera mitad del día y el insomnio de rebote tiende a ser mas frecuente al descontinuar su uso. Se presentan también síntomas de abstinencia durante el día con el uso prolongado de esta clase de benzodiacepinas.

• Compuestos de acción larga, tienen una semivida mayor de 24 horas. Los fuertes efectos sedativos tienden a perdurar durante el día siguiente si se usan con el fin de tratar la insomnia.

Las benzodiacepinas pueden acumularse en el cuerpo. La semivida de eliminación varía grandemente entre un individuo y el otro. Los de acción corta tienen mejores resultados como hipnóticos, mientras que los de larga se prefieren por sus efectos ansiolíticos.

Dado que los metabolitos activos de algunas benzodiacepinas se biotransforman con mayor lentitud que el compuesto originario, el tiempo de acción de muchas benzodiacepinas guarda pocas relaciones con la vida media del fármaco que se administró. Por ejemplo la vida media del flurazepam en el plasma es de dos o tres horas, pero la de un metabolito activo mayor (N-desalquilflurazepam) es de 50 horas o mas. A la inversa, la velocidad de biotransformación de los agentes que se inactivan por reacción inicial es un aspecto determinante de importancia de lo que dura su acción; entre estos medicamentos están oxazepam, lorazepam, temazepam, triazolam y midazolam.

Historia de las benzodiacepinas:

Los seres humanos han buscado agentes químicos para modificar los efectos del estrés y las sensaciones de malestar, tensión, ansiedad y disforia, desde los inicios de la historia escrita. Uno de los agentes más antiguos, que suelen clasificarse como sedantes es el etanol. Durante el último siglo empezaron a aplicarse como sedantes, sales de bromuro y compuestos con efectos semejantes a los del alcohol, entre ellos paraldehído, hidrato de cloral, uretano y sulfonal; en los primeros años del siglo XX, los barbitúricos fueron los agentes ansiolíticos predominantes durante toda la primera mitad de este siglo. Estos dominaron a tal grado esa época que antes de 1960 se lanzó al mercado, con buenos resultados, menos de una docena de otros sedantes hipnóticos.

La separación parcial de las propiedades sedantes, hipnóticas y anestésicas y las propiedades anticonvulsivas que caracterizaban al fenobarbital motivó la búsqueda de agentes con efectos más selectivos en las funciones del SNC. Como consecuencia, a finales del decenio de 1930 y principios del de 1940 aparecieron en el comercio anticonvulsivos relativamente no sedantes, en particular fenilhidantoína y trimetadiona. La aparición de la clorpromazina y el meprobamato a finales del decenio de 1940, con sus efectos tranquilizantes en animales, y el perfeccionamiento de métodos mas especializados para valorar los efectos de estos fármacos en el comportamiento, prepararon la escena para la síntesis de lo que sería la primera benzodiacepina, el clordiazepóxido –nombrado inicialmente Metaminodiazepóxido-, por el científico Leo Sternbach (1908-2005) en 1949, sintetizada luego en 1955 por los laboratorios Roche en Nutley, Nueva Jersey; y comercializada a partir de 1957 bajo el nombre de Librium. Luego se comercializó el Diazepam (versión simplificada de clordiazepóxido) con el nombre de Valium. La introducción del clordiazepóxido en la medicina clínica, en 1961, abrió la era de las benzodiacepinas.

El grado limitado de separación de compuestos como meprobamato, clorpromazina, barbitúricos, entre otros, entre sus efectos ansiolíticos de utilidad y la sedación excesiva, además de la tendencia a producir dependencia física e intoxicación aguda grave tras la sobredosificación, abrió el camino para el descubrimiento del clordiazepóxido y para la síntesis de cerca de 3000 benzodiacepinas, de las cuales casi 50 están actualmente en aplicación clínica. Los sedantes de esta clase han dominado el mercado y el ejercicio médico; en los últimos años, el alprazolam, el diazepam, el lorazepam y sus congéneres se encuentran al frente de la lista en cuanto a número de prescripciones emitidas para todos los fármacos utilizados en el ejercicio médico.

Utilización:

Las benzodiacepinas ejercen efectos cualitativos muy similares uno del otro. Existen diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Pueden causar dependencia que solamente controlan pero no curan la enfermedad o la ansiedad.

Las benzodiacepinas tienen solo una capacidad limitada para generar depresión profunda y potencialmente letal del SNC.

En la actualidad, las benzodiacepinas son los agentes ansiolíticos mas utilizados para el trastorno de ansiedad generalizado. Algunas benzodiacepinas (alprazolam, clonazepam y lorazepam) son eficaces para tratar la ansiedad grave con sobreactividad autonómica intensa (trastorno de pánico). En los pacientes ancianos o en los que tienen trastornos de la función hepática se favorece en muchos casos la prescripción de oxazepam en dosis pequeñas divididas, a causa de la brevedad de su acción y de su conjugación y eliminación directas. Esta última propiedad la comparte el lorazepam, pero no el alprazolam, el cual requiere oxidación del anillo antes de la conjugación, aunque su vida media es ligeramente mas corta que la del lorazepam.

Las benzodiacepinas se administran a menudo a pacientes externos con ansiedad asociada a síntomas de depresión, aunque no se ha demostrado con claridad su eficacia específica sobre los aspectos centrales de la depresión mayor grave. En muchos casos se emplean también benzodiacepinas potentes, de manera adjunta, para el tratamiento a corto plazo de los pacientes agudamente psicóticos o maniacos.

Las reacciones más favorables a las benzodiacepinas se obtienen en situaciones que se caracterizan por manifestaciones de ansiedad relativamente agudas en pacientes médicos o psiquiátricos que tienen una enfermedad primaria modificable o trastornos de ansiedad primarios.

Los pacientes con trastornos de personalidad o antecedentes de abuso de sedantes o alcohol pueden estar en especial peligro de incremento de la dosis y dependencia de las benzodiacepinas. Estos fármacos entrañan cierto riesgo de producir trastornos cognoscitivos y de las funciones motoras que requieren habilidad, sobre todo en los ancianos, en quienes son causa frecuente de confusión, delirio (considerado erróneamente en ocasiones con demencia primaria) y caídas que ocasionan fracturas.

Las benzodiacepinas tienen propiedades sedantes, en particular cuando se administran en grandes dosis, aunque pueden causar coma, no

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