Cancer gástrico Por HP

Cáncer gástrico por Helycobacter Pylori

Introducción

Marco Teórico

Cáncer: Bases genéticas y moleculares

El cáncer es una enfermedad caracterizada por la proliferación anormal de células neoplásicas, dada en esencia por alteraciones genéticas y epigenéticas. El control de las diferentes funciones celulares está dado por los genes codificados en el ADN, por lo tanto algunas alteraciones en genes que codifican para las proteínas involucradas en el ciclo de proliferación celular pueden inducir una cascada de eventos que llevan a la producción del fenotipo cancerígeno. La transformación maligna requiere que ocurran alteraciones en genes específicos que controlan la proliferación celular, la apoptosis y el mantenimiento de la integridad del ADN en la misma célula. Las mutaciones tienen la posibilidad de aparecer de manera esporádica o de heredarse, pueden ser sustituciones de bases, adiciones, deleciones o cambios epigenéticos.

Hoy en día, se conocen las diferencias genéticas y su expresión fenotípica entre las lesiones benignas y las malignas donde aparentemente el problema está en el número de mutaciones presentes y en los genes afectados, lo que se denomina “paradigma de las cuatro mutaciones” donde los atributos biológicos de una célula neoplásica, ya sea benigna o maligna (diferenciación y anaplasia, tasa de crecimiento, invasión y metástasis), son mediados por genes mutados.

Entre la lesión más benigna y la más maligna existe un amplio y disímil espectro de comportamientos biológicos donde los extremos están bien definidos, pero existe una zona intermedia ocupada por lesiones cuya naturaleza es imprecisa y son llamados en ocasiones tumores de bajo grado de malignidad o lesiones benignas atípicas. Por último, existen lesiones benignas con tendencia a la malignización cuyos fenómenos a nivel genético se estudian hoy día.

No existe un límite puntual entre benignidad y malignidad y ambas son muy relativas. Por otra parte, la enfermedad neoplásica debe analizarse como resultado de la interrelación tumor-huésped, ya que así como se dice que “no existen enfermedades sino enfermos” también se puede decir que “el cáncer no existe, sino pacientes enfermos de cáncer”. Otro aspecto importante es la participación de células normales del organismo que modifican el desarrollo de una neoplasia, como sucede en los tumores hormonodependientes. Hoy día, existe una explicación genética y molecular para muchas alteraciones que con frecuencia confronta el médico en su práctica clínica.

Carcinogénesis

Existe un equilibrio particular en cada órgano en lo concerniente a proliferación y muerte celular. A este estado fisiológico se le denomina cinética celular normal y se regula en cada tejido según su función. La ruptura de este equilibrio a favor de la acumulación de células, ya sea por mecanismos genéticos o epigenéticos, es la esencia del origen de las neoplasias. Este proceso durante el cual las mutaciones sucesivas convierten una célula normal en un clon de células neoplásicas se denomina carcinogénesis y su carácter escalonado ha sido demostrado en el modelo experimental y epidemiológico. El desarrollo de la biología molecular ha permitido descubrimientos espectaculares en el esclarecimiento de los procesos que a nivel genético y molecular provocan cáncer. Se conocen gran cantidad de genes y sus productos, así como las funciones de estas moléculas en el complejo engranaje intracelular.

La gran mayoría de las neoplasias se inician por mutaciones o expresiones anormales en genes que cumplen las funciones de proliferación celular, apoptosis, reparación del DNA y envejecimiento celular. Después, con las divisiones celulares sucesivas de esta población tumoral iniciada, se añaden nuevas mutaciones que alteran otras funciones celulares y otorgan nuevos atributos biológicos como: invasión, angiogénesis, motilidad celular, adhesividad celular, protección inmunológica y metástasis.

La afectación de cada función celular varía con el tipo de tumor. La gran mayoría requiere de inicio cuatro a siete mutaciones en genes claves para que se produzca la progresión neoplásica. El ritmo normal de mutaciones y sus mecanismos de reparación, así como las vías hacia la apoptosis, se ven afectados en el cáncer, ya que de forma habitual las células son capaces de reparar la gran mayoría de sus mutaciones. A esta peculiaridad se le denomina fenotipo mutador y es considerado un elemento crucial en la progresión de una neoplasia. También se considera que existe una mutación crucial en un solo gen que mantiene la estabilidad genotípica y fenotípica de la célula, lo que es el inicio del resto de la casaca de mutaciones. Existen aún muchos puntos controversiales en el tema de la carcinogénesis.

Mutaciones: Son cambios permanentes en el DNA y pueden ser congénitas o adquiridas. Las congénitas pueden ser hereditarias o inducidas por factores mutagénicos durante el desarrollo embrionario. Las adquiridas son producidas por diversos factores ambientales, destacando los agentes químicos, físicos y biológicos, que actúan de forma continua durante la vida del individuo; su vez, la adquisición de dichas mutaciones depende de factores endógenos que dan susceptibilidad del individuo al cáncer.

Las células cancerosas poseen todo tipo de mutaciones incluyendo las puntuales, que representan la pérdida de un pequeño segmento de ADN causal de un cambio mínimo en la estructura de la proteína codificada pero suficiente en ocasiones para alterar su función. Las mutaciones de estructura son las deleciones o pérdida de un segmento grande del cromosoma, y la traslocación, donde hay intercambio de material genético entre dos cromosomas distintos provocando los llamados genes de fusión. Otra clase de mutaciones son las aneuploidías, que afectan el número de cromosomas y son un fenómeno típico en muchos carcinomas que se considera un fenómeno típico en muchos carcinomas que se considera un fenómeno dinámico de mutación cromosómica asociado a la transformación maligna, ya que se han encontrado mutaciones en los genes que codifican proteínas reguladoras de la segregación cromosómica y que provocan inestabilidad del material genético durante la mitosis, lo que convierte al fenómeno en una consecuencia, no en una causa.

En el proceso de la carcinogénesis las mutaciones se van sucediendo de manera escalonada hasta un punto en el cual la proliferación se hace irreversible. La expresión continua a los agentes carcinógenos provoca variaciones genéticas progresivas en las células susceptibles. La mayoría de los carcinógenos no son activos en su forma inicial, pues requieren de una transformación metabólica en el organismo mediada por los citocromos P450, cuya expresión varía en cada individuo. Algunas personas no poseen las enzimas que metabolizan los pro-carcinógenos y esto los protege frete a su efecto mutagénico. Esto explica, en parte, la diferente frecuencia de tumores en individuos con el mismo grado de exposición a agentes químicos.

Proliferación Celular

De la misma forma que existen mecanismos normales de estimulación de la proliferación también existe la inhibición. Los mediadores de ambos procesos están regulados de manera fisiológica en los diferentes tejidos. La proliferación excesiva puede producirse de dos formas fundamentales: ya sea aumentando o estimulando los factores proliferativos con la activación de protoncogenes y disminuyendo o bloqueando los factores inhibitorios con la inactivación de genes supresores. Ambos fenómenos pueden estar presentes en el cáncer. Los genes de la estimulación de la proliferación en estado normal inactivo se les llaman protoncogenes y sus versiones mutadas se denominan oncogenes.

Existen múltiples mecanismos para la activación de los protoncogenes. Uno, es la mutación puntual. Este es el caso específico del oncogén ras, que resulta ser el más frecuentemente activado en tumores humanos. Ésta proteína está implicada en la transmisión de señales de proliferación de la membrana al núcleo y su versión mutada no responde a los mecanismos de regulación, manteniendo a la célula en una constante señal de proliferación. Tanto las radiaciones UV como determinados compuestos químicos carcinógenos pueden inducir a este tipo de mutación.

Otra mutación que con frecuencia activa oncogenes es la traslocación responsable de anomalías en el cariotipo que puede encontrarse en mucha células tumorales. Las traslocaciones presentes en el linfoma de Burkitt fueron las primeras en ser analizadas molecularmente y el resultado es la activación intensa de c-myc cuyo producto impide a la célula salir del ciclo convirtiéndolas en malignas. Otro ejemplo clásico de translocación es la t(9;22) (q34;q11) llamada cromosoma Filadelfia presente en la leucemia mieloide crónica, donde se fusionan una parte truncada del oncogén c-abl situada en el cromosoma 9 con el bcr situada en el cromosoma 22 resultando en una combinación abl-bcr dotada de una fuerte actividad de tipo tirosin-cinasa, que es una proteína transductora de señal de división celular, originando la mieloproliferación También la translocación puede afectar genes de la apoptosis y originar linfomas y leucemias.

La proliferación genética es otra de las mutaciones causantes de activación de oncogenes y obedece a la multiplicación en el número de copias de un gen, lo que explica, por ejemplo, la acumulación del producto del gen myc que tiene un potente efecto mitógeno en muchos carcinomas de pulmón, ovario y cuello uterino. Otro gen frecuentemente amplificado es el del receptor de factor de

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