DDesórdenes similares a las priónicas: borrando la división entre transmisibilidad e infectividad

Desórdenes similares a las priónicas: borrando la división entre transmisibilidad e infectividad

Resumen

Los priones son proteínas que consiguen libre acceso a formas amiloides auto ensambladas (actúa como una plantilla), que confieren cambios fenotípicos que pueden esparcirse de individuo a individuo dentro de una especie o entre especies diferentes. Estos fenotipos infecciosos pueden ser beneficiosos, como lo son los priones de levadura, o nocivo, como los priones de los mamíferos que transmiten encefalopatías espongiformes. Sin embargo, la habilidad para formar amiloides auto ensambladas no es sólo de las proteínas priónicas. Los distintos polipéptidos que tienden a poblar intrínsecamente los estados desarrollados también forman confórmeros amiloides auto ensambladas que están asociados con devastadores desórdenes neurodegenerativos. Además, 2 proteínas de unión al RNA, FUS y TDP-43, que forman agregados citoplasmáticos en la esclerosis lateral amiotrófica, encubren un ‘dominio de prión’ similar a los encontrados en algunas proteínas priónicas de levadura. ¿Pueden estas proteínas y las enfermedades neurodegenerativas para las cuales están vinculadas volverse “infecciosas” también? Aquí, Nosotros destacamos avances que definen la transmisibilidad de las formas amiloides conectadas con la enfermedad de Alzheimer, el mal de Parkinson y la enfermedad de Huntington. Colectivamente, estos hallazgos sugieren que los confórmeros amiloides pueden esparcirse de célula a célula dentro de los cerebros de individuos enfermos, ello esparciendo los distintivos de fenotipos neurodegenerativos específicos a la proteína siendo convertido a amiloide. Principalmente, esta transmisibilidad manda a una reevaluación de las terapias emergentes de injerto neuronal y de células madre. En este comentario, sugerimos cómo estos tratamientos pueden ser optimizado para superar los confórmeros transmisibles que confiere la neurodegeneración.

Palabras clave: Amiloide, Infectividad, Prion, célula madre, terapia, Transmisibilidad

Introducción

Las enfermedades por prion son una colección heterogénea de desórdenes neurodegenerativos infecciosos y fatales que afectan a los mamíferos, que incluyen: el scrapie o tembladera en las ovejas, la encefalopatía espongiforme bovina o “enfermedad de las vacas locas” (BSE) en ganado bovino, la enfermedad debilitante crónica (CWD) en ciervos y alces, y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) y el insomnio familiar fatal (FFI) en humanos. Estos desórdenes actualmente intratables son inusuales porque ellos pueden ser heredados, adquiridos por infecciones o surgir espontáneamente. Ellos son causados por partículas infecciosas proteínicas puras conocidas como priones. Los priones son proteínas que existen en algunas conformaciones alternativas pero funcionalmente distintas, por lo menos uno de los cuales es auto ensamblado. Clásicamente, la forma del auto ensamblado es una estructura fibrosa ‘β-cruzada’ denominada amiloide, en la que las hebras de las láminas β se alinean ortogonalmente con el eje de la fibra. Estas fibras elongan a ambos extremos. En efecto, los extremos de la fibra son los sitios activos del prion. Los extremos de la fibra capturan y convierten proteínas desarrolladas nativamente a la forma β-cruzada (Fig. 1A). Este auto-ensamblado o actividad de ‘siembra’ forma la base de la infectividad. Debido a la extraordinaria estabilidad de la forma de prion β cruzada, que resiste a detergentes, proteasas y la desnaturalización por calor, la transmisión entre individuos (p.ej. BSE es transmitido de vaca a vaca) y ocasionalmente incluso entre especies (p.ej. la variante CJD es transmitida desde la vaca a los humanos) se vuelva posible. Debido a su resistencia a los ambientes severos, los priones pueden ser encontrados en saliva y sangre, y pueden incluso sobrevivir normalmente el ambiente desnaturalizante del sistema digestivo.

Así, incluso antes de presentar los síntomas de la enfermedad debilitante crónica, los ciervos excretan priones en sus heces que persisten en el ambiente y permite la rápida transmisión horizontal de la enfermedad debilitante crónica por vía fecal-oral entre poblaciones de ciervos. Ahora está claro que estas devastadoras encefalopatías espongiforme transmisibles (TSEs) todas son debidas al mal plegado de una proteína específica: la proteína priónica de mamíferos (PrP), una proteína de membrana plasmática anclada al glicosilfosfatidilinositol (GPI) de función incierta. Sin embrago, por décadas la identidad del agente infeccioso fue misterioso y controversial porque es virtualmente desprovisto de ácidos nucleicos, el agente infeccioso canónico (o clásico) en el tiempo. Más bien, se comprendió gradualmente que las formas amiloides infecciosas de una proteína codificada por el anfitrión, PrP, eran las causales. Un fuerte apoyo para la hipótesis del prión vino de los experimentos mostrando que las formas amiloides de PrP generadas únicamente desde proteínas recombinantes pueden eventualmente inducir enfermedades neurodegenerativas transmisibles una vez la inoculación en ratones transgénicos que sobreexpresaron PrP o en hámster tipo nativo. Importante, Ma and colegas han previsto recientemente un apoyo aún mayor. Usando una estrategia más inteligente que combina lípidos específicos y factores facilitadores de RNA, fue generado un prion potente desde PrP recombinante que indujo la rápida apariencia de una enfermedad priónica clásica en ratones tipo nativos (no transgénicos). Evidencia genética convincente también ha vinculado el PrP a la patogénesis de la encefalopatía espongiforme. Las mutaciones missense (de cambio de sentido) en el gen del PrP están estrechamente vinculadas con la enfermedad de Parkinson(PD), y la huntingtina mal plegada en la enfermedad de Huntington(HD). Más allá de proporcionar alivio sintomático menor, no hay tratamientos efectivos para estas condiciones. Curiosamente, ni estas enfermedades ni las formas amiloides involucradas son consideradas generalmente como infecciosas. En este comentario, nosotros sugerimos algunos avances que apoyan la alarmante posibilidad que estos desordenes y sus formas amiloides asociadas son considerablemente más transmisible y parecidas a los priones que lo previamente sospechado. Estos hallazgos tienen algunas implicancias terapéuticas importantes y difuminan las diferencias entre amiloide y prion, así como la transmisibilidad y la infectividad.

Enfermedad de Alzheimer y la placa β-amiloide

La enfermedad de Alzheimer es el desorden fatal neurodegenerativo más común, afectando a cerca de 35 millones de personas en todo el mundo. Las placas neuríticas extracelulares compuestas primitivamente de péptidos β-amiloides son las lesiones patológicas definitivas de Alzheimer. Β-amiloide es un péptido de escisión de la proteína precursora amiloide (APP), que se elimina rápidamente en los cerebros de individuos saludables. Β-amiloide varía en tamaño de 39 a 43 aminoácidos, pero las principales especies observadas en placas neuríticas de Alzheimer es el β-amiloide 42 altamente amiloidogenica. Similar a las proteínas prionogénicas, en diferentes ambientes la placa β-Amiloide 40 pura forma fibras con diferentes estructuras moleculares, que se mantienen cuando las fibras son usadas para sembrar un nuevo conjunto. Las fibras β-amiloides son tóxicas para las neuronas en cultivos y diferentes cepas confieren toxicidades diferentes. Será importante para determinar si las diferentes cepas se asocian con diferente gravedad de la neurodegeneración en el cerebro de los pacientes con Alzheimer.

Notablemente, las placas β-amiloides pueden ensamblarse extremadamente rápidas y ser tóxicas para las neuronas vecinas. La siembra de β-Amiloide 40 de ensamblaje in vitro con extractos de los cerebros de pacientes con Alzheimer produce una cepa que es distinta a aquellos a los que se accede por β-amiloide 40 puramente sintético. Sin embargo, la importancia de esta diferencia de cepas y la forma en que contribuye a la enfermedad sigue siendo poco clara.

De forma similar a la PrP, las formas amiloides de A-β se acumulan en el espacio extracelular y, por lo tanto, la perspectiva de patología transmisible a través de material infeccioso se convierte en una preocupación. De hecho, cuando los extractos cerebrales de pacientes con Alzheimer se introdujeron directamente en los cerebros de ratones transgénicos que producen APP humano (APP23), el material indujo la formación de placa y la deposición extensa de A-β, mientras que la introducción de extractos cerebrales de pacientes de Alzheimer mostró una acumulación mínima de A-β. En consonancia con la propiedad de plantación permisiva (siembra automática), las placas no se formaron en ratones que no produjeron A-β humano. Además, la transmisibilidad se eliminó cuando los extractos fueron inmunodeprimidos de A-β, tratados con ácido fórmico (para disolver las fibras) o bloqueados con anticuerpos específicos de A-β. Además, los ratones que fueron inmunizados pasivamente con un anticuerpo específico de A-β eran resistentes a la infección. Por lo tanto, la transmisión del extracto al cerebro del anfitrión ocurre probablemente a través de la plantilla pura de la proteína. A diferencia de los priones de mamíferos, la inoculación sistémica o periférica del extracto cerebral que contiene A-β diluido no indujo ningún fenotipo en el sistema nervioso central. Además, a diferencia de la PrP de mamífero, todavía no ha sido posible generar confórmeros A-β sintéticos que inducen un fenotipo de enfermedad. Por lo tanto, la evidencia definitiva de la transmisión "sólo de proteínas" por A-β es insuficiente.

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