DIABETES MELLITUS Homeostasis de la glucosa

DIABETES MELLITUS

El pancreas endocrino tiene un millón de agregados de células, los islotes de Langerhans, que contiene cuatro tipos principales y dos secundarios de células. Los cuatros principales son células beta, delta, gama y PP (péptido pancreatico). Se distinguen por las características estructurales y por su contenido hormonal. La célula B produce insulina. La célula a secreta glucagón que produce hiperglucemia por su actividad glucogenolítica en el hígado. Las células delta contienen somatostatina que suprime la liberación de insulina y de glucagón. Las células PP cintien un polipéptido pancreatico exclusivo con diversas acciones como estimular la secreción de enzimas gástricas e intestinales e inhibir la motilidad intestinal. Los dos tipos celulares secundarios son las células D1 que sintetizan polipéptido intestinal vasoactivo, una hormona que produce glucogenólisis e hiperglucemia aunque también estimula la secreción de fluidos digestivos y produce diarrea secretora. Las células enterocromafines sintetizan serotonina.

DIABETES MELLITUS

Se define como un grupo de trastornos metabólicos que comparten la característica común de la hiperglucemia. La hiperglucemia en la diabetes se debe a defectos en la secreción de la insulina, acción de la insulina o ambas.

La glucemia se mantiene en un rango muy estrecho, por lo general entre 70 y 120 mg/dl. El diagnostico se basa en una elevación de la glucemia con alguno de estos tres criterios:

- Una glucemia al azar > 200mmg/dl con signos y síntomas clásicos

- Una glucemia en ayunas >126 mg/dl en mas de una ocasión

- Una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) anormal con una glucemia > 200mg/dl 2 horas después de administrar una cantidad fija de hidratos de carbono.

Las personas con una glucemia en ayunas <100 mg /dl o < 140 mg/dl tras un PTGO son eugucemicas. Aquellas con una glucemia en ayunas >100 mg/dl pero <126 mg/dl o >140mg/dl pero < 200 mg /dl en la PTGO tienen intolerancia a la glucosa o prediabetes.

La gran mayoría de los casos de diabetes corresponden a dos clases principales:

La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada por destrucción de las células B pancreática y por una deficiencia absoluta de insulina. Supone alrededor del 5 al 10% de los casos y es el subtipo mas frecuente en pacientes menores de 20.

La diabetes tipo 2 esta causada por una combinación de resistencia periférica a la acción de la insulina y de respuesta secretora inadecuada por las células B pancreáticas (deficiencia relativa de insulina). Aproximadamente el 95% de pacientes sugren esta y la inmensa mayoría tiene sobrepeso.

Homeostasis de la glucosa

Esta regulada por tres procesos interrelacionados: producción hepática de glucosa, captación y utilización de glucosa por tejidos periféricos especialmente musculo estriado y acciones de la insulina y de las hormonas antagonistas como glucagón en la captación y el metabolismo de la glucosa.

Durante el ayunio una concentración baja de insulina y alta de glucagón facilitan la gluconeogenia y la glucogenólisis hepáticas y disminuyen la síntesis de glucógeno evitando así la hipoglucemia. Por tanto, la glucosa plasmática en ayunas esta determinada pp por la secreción hepática de glucosa. Después de comer, la concentración de insulina sube y la de glucagón baja en respuesta a la cara de glucosa. La insulina promueve la captación y utilización de glucosa por los tejidos. El musculo estriado es el órgano principal sensible a la insulina para el uso porprandial de la glucosa y es esencial para evitar la hiperglucemia y mantener la homeostasia de la glucosa.

Regulación de la liberación:

La preproinsulina es sintetizada en el retículo endoplásmico rugoso a partir del ARNm de insulina y liberada en el aparato de Golgi. Allí una serie de pasos generan insulina madura y un péptido de separación, el péptido C. estos dos, se almacenan en gránulos secretores y son secretados tras un estimulo fisiológico. Por tanto, la concentración del péptido C sirve como marcador indirecto de la función de la célula B, disminuyendo con la perdida de masa de la célula B en la DT 1 o aumentando en la hiperinsulinemia asociada a resistencia de insulina.

El estimulo principal para la síntesis y liberación de la insulina es la glucosa. Un incremento de la glucemia provoca la captación de glucosa por las células B pancreáticas facilitada por un transportador de glucosa independiente de insulina, GLUT2. Las células B expresan en la membrana un canal K sensible al ATP con dos subunidades: un canal K de rectificación interna y el receptor de sulfonilurea (SUR1) que es el sitio de unión de los antidiabéticos orales. El metabolismo de la glucosa por glucolisis genera ATP con elevación del índice ATP/ADP citoplasmáticos en la célula B. esto inhibe la actividad del canal K sensible al ATP con despolarización de la membrana y entrada de calcio a través de canales de calcio voltaje dependiente. El aumento de calcio IC estimula la secreción de insulina. Esta es la fase de liberación inmediata de insulina. Si se mantiene el estimulo secretor sigue una respuesta diferida y prolongada con síntesis activa de insulina. Otros factores como hormonas intestinales y aminoácidos (leucina y arginina) estimulan la liberación.

Acción de la insulina:

Su función metabólica principal es aumentar la velocidad de transporte de glucosa en ciertas células para aumentar la provision de energía. Estas células son las células del musculo estriado y en menor medida adipocitos. La captación de glucosa en otros tejidos periféricos depende la insulina, sobre todo en encéfalo. En las células musculares se almacena la glucosa como glucógeno o se oxida para obtener ATP. En el tejido adiposo se almacena como lípidos. Además de promover la síntesis de lípidos, la insulina inhibe la degradación en adipocitos. La insulina promueve la captación de aminoácidos y la síntesis de proteínas además de inhibir la degradación de estas ultimas. De este modo, los efectos anabólicos son atribuibles al aumento de la síntesis y reducción de la degradación de glucógeno, lípidos y proteínas.

El receptor de insulina es una proteína tetramerica con dos subunidades alfa y dos beta. El dominio citosólico de la subunidad beta posee actividad tirosina quinasa. La unión de la insulina al dominio extracelular de la subunidad alfa activa la subunidad beta de la tirosina quinasa con autofosforilación del receptor y fosforilación (activación) de varias porteinas de sustrato IC. Las proteínas activan múltiples cascadas de señalización que intervienen en las actividades metabólicas y mitogenas de la insulina en la célula. La señalización de insulina facilita la traficación y el almacenamiento de las vesículas que contiene la proteína transportadora de glucosa GLUT 4 a la membrana plasmática, y promueve la captación de glucosa. (copiar dibujo de pagina 1134)

PATOGENIA DE LA DIABETES TIPO 1

Comienza con mas frecuencia en la infancia, se manifiesta en la pubertad y avanza con la edad. La mayoría depende de la insulina para vivir ya que sin insulina padecen complicaciones metabólicas graves como cetoacidosis y coma. La patogenia la DT 1 es una interacción entre predisposición genética y factores ambientales.

Mecanismos de destrucción de las células B

Aunque el inicio suele ser bruso, el proceso autoinmunitario comienza muchos años antes de que la enfermedad se manifiesta con perdida progresiva de las reservar de insulina. Las manifestaciones clásicas de la enfermedad (hiperglucemia y ceotsis) aparecen tarde en la evolución después de la destrucción de mas del 90% de las células B. la anomalia inmunitaria fundamental en la DT 1 es un defecto de autotolerancia en los LT. Por tanto, los LT autoreactivos sobreviven y además están listos para respondes a los autoantígenos. Se cree que la activación inicial de esas células tiene lugar en los ganglios linfáticos. Los LT activados circulan después hacia el pancreas donde lesionan las células B.

PATOGENIA DE DIABETES TIPO 2

Es indudable la participación de factores ambientales, como estilo de vida sedentario y los hábitos dietéticos, como queda de manifiesto por su asociación con la obesidad. También están implicados factores genéticos.

Los dos defectos metabólicos que caracterizan son: 1) respuesta alterada de los tejidos periféricos a la insulina (resistencia a la insulina) y 2) disfunción de las células B que se manifiesta por una secreción inadecuada de insulina en presencia de resistencia a la insulina y la hiperglucemia. La resistencia a la insulina precede a la hiperglucemia y suele estar asociada a una hiperfunción compensadora de la célula B e hiperinsulinemia en las fases iniciales.

Resistencia a la insulina

Se define como un defecto en la respuesta de los tejidos diana a la insulina. Disminuye la captación de glucosa en musculo, reduce glucolisis y la oxidación de ácidos grasos en el hígado y se pierde la capacidad para suprimir la gluconeogenia hepática. Pocos factores tienen un papel tan importante como la obesidad en la aparición de la resistencia a la insulina.

Obesidad y resistencia  tiene efectos sobre la sensibilidad de los tejidos a la insulina y, por tanto, en la homestasis de la glucosa. El riesgo de Dt aumenta al hacerlo el IMC. No solo influye en la sensibilidad a la insulina la cantidad absoluta, sino también la distribución de la grasa: la obesidad central (grasa abominal) se asocia con mayor probabilidad a una resistencia a la insulina que los depósitos periféricos

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