Deficiciencia de ADSL aciduria orotica

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INTRODUCCIÓN

Los errores congénitos del metabolismo (ECM) o enfermedades metabólicas hereditarias se deben a mutaciones del ADN que originan una modificación de la estructura de las proteínas, con alteración de su función. Estos trastornos bioquímicos, cuando afectan a proteínas enzimáticas, pueden dar lugar a desequilibrios químicos importantes en el organismo, incluyendo el sistema nervioso, provocando un deterioro gradual de la salud o crisis repentinas que concluyan con la muerte del paciente. Aunque la incidencia individual es baja, la creciente y continua descripción de múltiples enfermedades (más de 500 en el momento actual), hace que consideradas en conjunto no sean infrecuentes: uno de cada 800 recién nacidos vivos nace con un ECM y el 50% de ellos desarrollan la enfermedad durante el período neonatal.

Dentro de los ECM encontramos los defectos del metabolismo de purinas y pirimidinas, los cuales se caracterizan por un aumento en la concentración de éstas u otros metabolitos en las células o fluidos biológicos, debido al incremento o disminución de la actividad de la enzima relacionada. Las purinas y pirimidinas son los pilares que forman el ADN y el ARN, elementos básicos de la maquinaria celular y se incorporan a la célula en forma de nucleótidos y realizan diferentes funciones. Entre éstas se encuentran la regulación del metabolismo y funcionamiento de la célula, energía, conservación y transporte, formación de coenzimas y de intermediarios activos de fosfolípidos y en la regulación del metabolismo de los carbohidratos. La sintomatología de estos defectos es altamente variable, desde relativamente moderada a muy severa y puede aparecer a cualquier edad. Existe un gran número de mutaciones diferentes, lo cual hace difícil el diagnóstico prenatal por el estudio de las mismas, no obstante el análisis de la enzima y de los metabolitos es posible.

DEFICIENCIA ENZIMA ADSL

Esta enfermedad fue descubierta en el 9 de octubre de 1984 , con ayuda del Departamento de Pediatría del Hospital Universitario Gasthusberg en Leuven, siendo la primera deficiencia enzimática en el metabolismo de las purinas reportada en humanos. El primer caso encontrado con esta enfermedad fue en Estados Unidos y se detectó usando la técnica de cromatografía en placa delgada (TLC), combinada con el pesquisaje masivo para la deficiencia de ADSL y desórdenes del metabolismo de los sacáridos. El paciente se presentó con un desarrollo motor retrasado y una profunda hipotonía. La historia familiar y las pruebas de laboratorio de rutina resultaron negativos. Durante el período de 1984 a 1990 la enfermedad fue descubierta en 9 niños, los cuales mostraron retraso psicomotor severo, convulsiones, síntomas autistas y en algunos casos hipoplasia cerebelar e hipotonía. El desorden ha sido reportado en pacientes de diferentes nacionalidades, principalmente en Holanda y Bélgica.

La deficiencia de la enzima adenilosuccinato adenosín 5´-monofosfato liasa, (ADSL) es un defecto autosómico recesivo en la vía de síntesis de las purinas, caracterizado por la acumulación de succiniladenosina (S-Ado) y succinilaminoimidazol carboxamida ribósido (SAICA ribósido) en los fluidos biológicos. Él gen de la ADSL se encuentra ubicado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q13.1 - 22q13.2)[pic 2]

La ocurrencia de convulsiones en el período neonatal puede provocar la muerte en el primer mes de vida, mientras que la presencia de retraso mental permite que los pacientes lleguen a la adultez.

Se han descrito dos tipos de esta deficiencia:

Tipo I: Incluye aquellos pacientes que muestran un retraso psicomotor severo frecuentemente acompañado por epilepsia y por comportamientos autistas. Puede también asociarse con desgaste muscular. No presenta características dismórficas. La relación S-Ado/ SAICA ribósido en orina y líquido cefalorraquídeo es aproximadamente 1, lo cual se asocia con la intensidad del retraso psicomotor presente, además de una pérdida paralela de la actividad de la ADSL en fibroblastos.

Tipo II: Estos pacientes presentan retraso psicomotor moderado, frecuentemente asociado con epilepsia y comportamientos autistas. El retraso mental moderado fue asociado con la relación S-Ado/SAICA ribósido alta (entre 3 y 4) y una pérdida no paralela de ambas actividades, con una actividad residual para S-AMP muy baja, aunque algunos pacientes han mostrado un retraso mental moderado con una relación S-Ado/ SAICA ribósido intermedia

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO.

El diagnóstico de los errores congénitos del metabolismo de las purinas y pirimidinas es frecuentemente difícil. Existen factores que provocan la aparición de falsos positivos, entre ellos se encuentra la administración de sulfonamidas y de medicamentos antiepilépticos.

En aquellas enfermedades donde se produce una afectación del metabolismo de las purinas el diagnóstico se realiza utilizando orina como material de preferencia, ya que en este fluido biológico se acumulan determinados compuestos que no se detectan en condiciones normales. No obstante, en caso de no estar disponible se usa LCR o plasma.

Específicamente, para realizar el diagnóstico enzimático se utilizan como muestras, leucocitos o fibroblastos.

El diagnóstico certero para esta enfermedad se basa en la búsqueda de los compuestos S-Ado y SAICA ribósido. En la misma, la sobreproducción de purinas es evidente, teniendo concentraciones de SAICA ribósido y S-Ado de 1mmol/L o mayores. Estas concentraciones se encuentran por encima de los 100 mol/L, siendo 10- 20 veces más altas que las detectadas en plasma.

Compuestos como el ácido úrico se encuentran en cantidades normales en orina y plasma. No se han reportado datos acerca de los niveles de otras purinas o enzimas en los fluidos corporales.

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Las técnicas de diagnóstico empleadas incluyen la cromatografía convencional, cromatografía en columna de intercambio iónico, detección colorimétrica de SAICA ribósido por el test de Bratton-Marshall, cromatografía en capa fina para la identificación de SAICA ribósido, de Sado o de ambos y técnicas de HPLC. Esta última puede acompañarse con detección ultravioleta y análisis espectral.

Un método de pesquisaje masivo es la prueba colorimétrica de Bratton Marshall en el que se usa orina en papel de filtro como muestra.

La utilización de esta prueba tiene como ventaja el análisis cualitativo de la muestra de forma rápida y sencilla, lo cual permite clasificarla como positiva o negativa. En caso afirmativo se procede a la cuantificación. No obstante el diagnóstico conclusivo debe realizarse mediante el uso del HPLC en LCR y orina para identificar la presencia de S-Ado y SAICA ribósido .

En el período prenatal se realiza el análisis de metabolitos o enzimas en vellos coriónicos, líquido amniótico o sangre fetal

TRATAMIENTO.

Desafortunadamente, debido al desconocimiento del mecanismo exacto fisiopato-lógico que provoca la enfermedad, y aunque se han planteado varias hipótesis, no existe un tratamiento disponible para este trastorno.

Algunos autores plantean que el tratamiento que se les impone a algunos pacientes tiene el objetivo de aliviar alguno de los síntomas que se manifiestan.

Muchos pacientes han sido tratados durante varios meses con adenina por vía oral (100-300 mg/día) asociado con alopurinol (60-240 mg/día) con el fin de aumentar la concentración de este nucleótido en los tejidos. No obstante, esto no ha mostrado avances de tipo clínico ni bioquímico.

Más recientemente se ha reportado la administración oral de D-ribosa (1.5 g/ kg/ día) como

vía para reducir la frecuencia de las convulsiones, al no producir efectos tóxicos.

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