Diabetes Mellitus. FISIOPATOLOGÍA

INTRODUCCIÓN

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metabólicos frecuentes que comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Las causas de DM pueden ser deficiencia de la secreción de insulina, decremento del consumo de glucosa o aumento de la producción de esta.

Las dos categorías amplias de la DM (Tipo 1 y 2) son antecedidas por una fase de metabolismo anormal de glucosa, conforme evolucionan los procesos patógenos.

Clasificación Etiológica

1. Diabetes Mellitus Tipo 1 (destrucción de las células β, que habitualmente provoca déficit absoluto de insulina)

1. Inmunitaria
2. Idiopática

1. Diabetes Mellitus Tipo 2 (defecto progresivo de secreción de insulina en el trasfondo de resistencia a la insulina)

1. Diabetes Gestacional (es la diabetes diagnosticada en el segundo o tercer trimestre del embarazo que no es diabetes evidente)

1. Otros tipos específicos de diabetes

1. Defectos genéticos de la función de las células β caracterizados por mutaciones en:

1. Factor de transcripción nuclear del hepatocito (HNF) 4a (MODY 1)
2. Glucocinasa (MODY 2)
3. HNF – 1a (MODY 3)
4. Factor promotor de insulina (IPF – 1; MODY 4)
5. HNF – 1a (MODY 5)
6. NeuroD1 (MODY 6)
7. DNA mitocondrial
8. Subunidades del canal de potasio sensible a ATP
9. Conversión de proinsulina o insulina

1. Defectos genéticos en la acción de la insulina

1. Resistencia a la insulina de tipo A
2. Leprechaunismo
3. Síndrome de Rabson – Mendenhall
4. Síndromes de lipodistrofia

1. Enfermedades de páncreas exocrino: pancreatitis, pancreatectomía, neoplasia, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía, fibrocalculosa, mutaciones en el gen de lipasa de carboxil – éster

1. Endocrinopatías: acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma

1. Inducida por fármacos o agentes químicos: vacor, pentamidina, ácido nicotínico, glucocorticoides, hormona tiroidea, diazóxido, agonistas adrenérgicos β, tiazidas, fenitoína, interferón α, inhibidores de proteasa, clozapina

1. Infecciones: rubéola congénita, citomegalovirus, virus coxsackie

1. Formas infrecuentes de diabetes inmunitaria: síndrome del “hombre rígido”, anticuerpos contra el receptor de insulina

1. Otros síndromes genéticos que a veces se asocian a diabetes: síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, síndrome de Wolfram, ataxia de Friedreich, corea de Huntington, síndrome de Laurence – Moon – Biedl, distrofia miotónica, porfiria, síndrome de Prader –  Willi

Epidemiología

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FISIOPATOLOGÍA

FISIOPATOLOGÍA

Diabetes Mellitus Tipo 1

Es consecuencia de interacciones de factores genéticos, ambientales e inmunológicos, que culminan en la destrucción de las células β del páncreas y la deficiencia de insulina. Los individuos con predisposición genética tienen una masa normal de células β en el momento del nacimiento, pero comienzan a perderla por destrucción inmunitaria a lo largo de meses o años. Se piensa que este proceso autoinmunitario es desencadenado por un estímulo infeccioso o ambiental, y que es mantenido por una molécula específica de las células β. En la mayoría de los individuos aparecen inmunomarcadores después del suceso desencadenante pero antes de que la enfermedad se manifieste clínicamente. Después empieza a declinar la masa de células β y se trastorna progresivamente la secreción de insulina, a pesar de mantenerse una tolerancia normal a la glucosa. Las características de la diabetes no se hacen evidentes sino hasta que se ha destruido la mayor parte de las células β. En este punto, todavía existen células β residuales, pero son insuficientes para mantener la tolerancia a la glucosa. Los sucesos que se desencadenan la transición entre la intolerancia a la glucosa y la diabetes franca se asocian a menudo a un aumento de las necesidades de insulina, como puede ocurrir durante las infecciones o la pubertad. Después de la presentación inicial de una DM Tipo 1, puede haber una fase de “luna de miel” durante la cual es posible controlar la glucemia con dosis bajas de insulina o incluso, en raras ocasiones, prescindiendo de ella. Sin embargo, esta fase fugaz de producción de insulina endógena por las células β residuales desaparece cuando el proceso autoinmunitario termina por destruir las pocas que quedan, y el sujeto sufre un déficit completo de insulina.

Consideraciones genéticas 

En la susceptibilidad a la DM Tipo 1 intervienen múltiples genes. La concordancia de la DM Tipo 1 en gemelos idénticos oscila entre 30 y 70% lo que significa que debe haber otros factores modificadores que contribuyen a determinar si se produce o no la diabetes. El principal gen de predisposición a la DM Tipo 1 se localiza en la región HLA del cromosoma 6. Los polimorfismos en el complejo HLA parecen representar 40 a 50% del riesgo genético de padecer DM Tipo 1. Esta región contiene genes que codifican las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (major histocompatibility complex, MHC) de clase II, que presentan el antígeno a las células T colaboradoras y por tanto participan en el inicio de la reacción inmunitaria. La capacidad de las moléculas de clase II del MHC de presentar el antígeno depende de la composición de aminoácidos de sus lugares de unión del antígeno. Las sustituciones de aminoácidos pueden influir en la especificidad de la respuesta inmunitaria, alterando la afinidad de los diferentes antígenos por las moléculas de clase II.

La mayoría de los diabéticos tipo 1 tienen el haplotipo HLA DR3, el HLA DR4, o ambos. La depuración de los procedimientos de genotipificación de los loci HLA ha permitido demostrar que los haplotipos DQA1*0301, DQB1*0302 y DQB1*0201 están más fuertemente asociados con la DM Tipo 1. Estos haplotipos están presentes en 40% de los niños con DM Tipo 1, y sólo en 2% de la población normal de Estados Unidos. Sin embargo, muchas personas con haplotipos predisponentes no terminan por desarrollar diabetes.

Además de las asociaciones del MHC clase II se sabe que, como mínimo, 10 loci genéticos distintos contribuyen a la susceptibilidad de mostrar diabetes tipo 1 (entre los loci recién identificados están los polimorfismos en la región del promotor del gen de insulina, gen CTLA-4, el receptor de interleucina 2, IFIH1 y PTPN22). También existen genes que brindan protección contra la aparición y evolución de la enfermedad. El haplotipo DQAT0102, DQB1*0602 es muy raro en personas con diabetes tipo 1 (menos de 1%) y al parecer protege contra tal forma de la enfermedad.

El peligro de que aparezca DM Tipo 1 aumenta 10 veces en parientes de personas con la enfermedad, pero el riesgo es relativamente pequeño: 3 a 4% si el progenitor tiene diabetes tipo 1 y 5 a 15% en un hermano (según los haplotipos de HLA compartidos). En consecuencia, muchos sujetos con DM Tipo 1 no tienen un pariente de primer grado con el trastorno.

Factores fisiopatológicos 

A pesar de que otros tipos de células insulares [células α (productoras de glucagon), células delta (productoras de somatostatina), o células PP (productoras de polipéptido pancreático)] son funcional y embriológicamente similares a las células β y expresan la mayor parte de las mismas proteínas que éstas, de manera inexplicable, resultan indemnes del proceso autoinmunitario. Desde el punto de vista anatomopatológico, las células de los islotes pancreáticos son infiltradas por linfocitos (un proceso denominado insulitis). Después de la destrucción de las células β, el proceso inflamatorio remite, los islotes quedan atrofíeos y desaparecen los inmunomarcadores. Los estudios sobre la insulitis en seres humanos y en modelos animales de DM Tipo 1 (ratón NOD y rata BB) han identificado las siguientes anomalías tanto en la rama humoral como en la celular del sistema inmunitario: 1) autoanticuerpos contra células de los islotes; 2) linfocitos activados en los islotes, los ganglios linfáticos peripancreáticos y la circulación generalizada; 3) linfocitos T que proliferan cuando son estimulados con proteínas de los islotes, y 4) liberación de citocinas en el seno de la insulitis. Las células β parecen ser especialmente vulnerables al efecto tóxico de algunas citocinas (factor de necrosis tumoral α [tumor necrosis factor-alpha, TNF-a], interferón gamma e interleucina 1 [IL-1]). Se ignoran los mecanismos precisos de la muerte de las células β, pero tal vez participen formación de metabolitos del óxido nítrico, apoptosis y efectos citotóxicos directos de las células T CD8+. La destrucción de islotes es mediada por linfocitos T y no por autoanticuerpos contra tal tejido insular, dado que los anticuerpos no reaccionan, en términos generales, con la superficie de las células insulares y no son capaces de transferir la diabetes a animales. La supresión del proceso autoinmunitario (ciclosporina, anticuerpos contra linfocitos T) en la fecha en que se diagnostica la diabetes, lentifica el deterioro o la disminución en la destrucción de células β, pero se desconoce la inocuidad de tales intervenciones.

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