ECEPTORES Y PROTEÍNAS G

Gerardo Roldán Márquez 1ºC

RECEPTORES Y PROTEÍNAS G COMO COMPONENTES PRIMARIOS DE LA TRANSDUCCIÓN DE DE SEÑALES TRANSMEMBRANA (PARTE 2)

Los receptores 7 segmentos transmembrana, proteínas que unen nucleótidos (proteínas G) asociadas a la membrana, están compuestos por tres subunidades, α, β, y γ, de los cuales, la subunidad Gα clasifica el heterotrímero. Hasta ahora se conocen 23 tipos de Gα en mamíferos, que se agrupan en 4 subfamilias: Gs, G i, Gq, GI2. Tienen actividad GTPásica endógena permitiendo la unión reversible del ligando. Tras la activación del complejo por la unión del ligando, la proteína G se disocia en Gα y el dímero Gβγ pudiendo transmitir ambos una señal tras interaccionar con los efectores. A nivel de las proteínas G, la especificidad y selectividad del ligando se consigue mediante trímeros de proteínas G compuestos por distintas subunidades. Por otra parte, muchos receptores han demostrado activar diferentes proteínas G, regulando así diversas vías de transducción de señales.

-Introducción:

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FIGURA 1. Sistema receptor-efector transmembrana. La señal extracelular activa al receptor. Los receptores pueden estar acoplados a un dominio efector generando señales intracelulares (izquierda). Ejemplos son canales iónicos dependiente de ligando y receptores unidos a enzimas. Por el contrario, la cascada de transducción de la proteína G consiste en un receptor 7 Segmentos Transmembrana, una proteína G heterotrimérica y efectores como enzimas o canales iónicos.

En los mamíferos, la señalización intercelular transmembrana vía hormona, neurotransmisores y factores de crecimiento se consigue por varios mecanismos transductores de señales. En muchos casos, los sustratos primarios se unen a receptores transmembrana: canales iónicos activados por ligando, proteínas con actividad tirosina quinasa o guanilil ciclasas, que transmiten señales por unión entre un dominio que se une al ligando y otro dominio intracelular (enzima) o transmembrana efector (canal iónico). Principalmente, su característica en común es un sistema receptor-efector directamente unido, generando señales intracelulares. En contraste, la proteína G necesita de una maquinaria compuesta por 3 elementos (FIGURA 1): (a) un receptor (b) un transductor (por ejemplo una proteína G heterotrímerica y (c) un efector (como un enzima, canal iónico o transportador)

-Proteínas G heterotriméricas:

        Las proteínas G pertenecen a la superfamilia de proteínas GTPasas y están muy conservadas en todo el reino animal, lo que subraya su papel fundamental en la regulación celular. La estructura de las proteínas G está mucho mejor comprendida que sus funciones, se componen de 3 subunidades diferentes: α β γ, con masas moleculares de 39-45, 35-39 y 6-8 kDa. El heterotrímero se clasifica según la naturaleza de la subunidad Gα (TABLA 1) Como ya sabemos, las proteínas G están unidas a la membrana por su cara citosólica de la que pueden ser aisladas usando detergentes, exceptuando la transducina retinal, que es más hidrofílica y consecuentemente puede aislarse sin usar detergentes. Pruebas recientes indican que se encuentran proteínas G en membranas intracelulares. Actualmente se cree que dos nuevos tipos estas proteínas actúan en la regulación de procesos de transporte intracelular.

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TABLA 1

Mientras que la subunidad α puede actuar sola, las subunidades β γ necesitan actuar como dímero. Las proteínas G son enzimas con actividad GTPasa en su subunidad Gα, iniciando así todas el ciclo de activación/inactivación permitiendo la transmisión reversible y específica de la señal hormonal. Esta activación se inicia al interaccionar con distintos segmentos citoplasmáticos de un receptor 7 Segmentos Transmembrana resultando en la liberación del GDP unido, seguido de una unión de alta especificidad de GTP. Durante esta reacción es imprescindible el ion Magnesio.

Tras la activación de la proteína G, ocurre la disociación de la subunidad Gα del complejo βγ, que no implica necesariamente la separación física. Ambos pueden modular proteínas efectoras hasta la hidrólisis del GTP, que señala el fin del estado activo. Esta hidrólisis puede ser modulada por algunas fosfolipasas o canales de calcio por ejemplo. Seguidamente, el GDP vuelve a unirse, inactivando al complejo, que se reasocia. Complementariamente a este mecanismo, se ha postulado recientemente una ruta alternativa: se piensa que después de la reacción GTPasa, un fosfato se transfiere a un residuo de histidina de una subunidad β, resultando en un enlace fosfato de alta energía que permite la transferencia de fosfato rápida a un GDP unido a una segunda subunidad Gα.         

        En contraste con la transducción llevada a cabo por otro tipo de dominios, la unión de señal a un receptor de 7 Segmentos Transmembrana y la activación de Proteínas G permite la amplificación de la señal de la hormona.

Algunas toxinas bacterianas son usadas frecuentemente para el estudio de las

proteínas G, cabe destacar la toxina colérica (CT) y la toxina pertussis (PT) que catalizan la ADP-ribosilación de varias Gα. CT modifica fácilmente un residuo de arginina de una región de unión al nucleótido. Una consecuencia funcional es la abolición de la actividad GTPasa resultando en una continua activación de la susodicha subunidad. Por su parte, PT cataliza la transferencia de un ADP desde NAD a una cisteína de la subunidad Gα. Como la cisteína modificada se encuentra 4 residuos arriba del carboxilo terminal, la ADP-Ribosilación catalizada por PT previene la interacción del receptor con proteínas G representando un receptor desunido de la Proteína G, sin embargo, estas proteínas modificadas todavía tienen la capacidad de interaccionar con efectores.

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