Marcadores Moleculares De Receptores Acoplados a Proteínas G

Marcadores Moleculares De Receptores Acoplados a Proteínas G

Marisol Montaño Guevara Código: 2031023

Trabajo de investigación personal (TIP) para la asignatura de Bioquímica

Universidad Industrial de Santander. Escuela de Química. Cra 27 calle 9. Pbx: (57) (7) 6344000 (Bucaramanga, Colombia). 13 de Septiembre de 2013.

Para correspondencia dirigirse a: Marisol Montaño Guevara, Carrera 25 No. 20-15 Apto 402, Torres de San Francisco, Barrio San Francisco, Tel: (+57) 3002008032; E-mail: kadilaz@gmail.com

Resumen

Constantemente se están desarrollando nuevas estrategias para la purificación, caracterización y determinación estructural de la membrana que abarca receptores de proteína G, debido a su importancia para la salud humana. Los receptores de proteína G, hacen parte de la gran familia de receptores en la superficie celular, encargados de mediar la respuesta a sus interacciones con diversas moléculas de señalización. La comprensión de la diversidad estructural y funcional de GPCRs, ha contribuido en los últimos años a la secuenciación del genoma humano, y tiene a su vez, importantes implicaciones farmacológicas. Finalmente, a través de análisis sistemáticos en alta resolución de GPCRs, se ha descubierto una red conservada de contactos no covalentes que definen los pliegues en los receptores de proteína G y revelaciones en los cambios conformacionales durante la activación del receptor en unión con el ligando.

Palabras Claves: Proteínas G, Marcadores Moleculares, Receptores de Proteínas G, pliegues GPCR, Transmembrana.

Introducción

Los receptores acoplados a proteínas G, transmiten una variedad señales extracelulares de la membrana que los rodea para inducir respuestas intracelulares. La membrana en la superficie de las proteínas, sirve de interfaz en la comunicación entre los ambientes internos y externos de la célula. Los GPCRs, constituyen una de las familias más grandes del proteoma humano, con más de 800 miembros y están directamente relacionados con numerosas enfermedades [1]. No obstante, la transducción de señales es un proceso biológico fundamental, requerido para mantener la homeostasis celular y para garantizar la actividad celular coordinada en todos los organismos; además de estar orientadas específicamente a la producción de drogas. Por esta razón, los GPCRs son blancos farmacológicamente viables, debido a los mecanismos de alto impacto que emplean los receptores y sus proteínas, los cuales podrían conducir a nuevas terapias contra el cáncer.

Cabe resaltar que los que los receptores asociados a proteínas G se reconocen por su estructura en serpentín con siete dominios transmembrana, denominados «receptores 7TM». Los GPCRs solo se encuentran en células eucariotas, incluyendo la levadura, los coanoflagelados y animales. Los ligandos que activan estos receptores incluyen compuestos sensibles a la luz, olores, feromonas, hormonas, neurotransmisores y varían en tamaño de moléculas pequeñas, péptidos a proteínas grandes.

Receptores acoplados a proteínas G

Inicialmente, los receptores asociados con proteínas G median la respuesta a una enorme diversidad de moléculas señalizadoras extracelulares, entre ellas hormonas, mediadores locales y neurotransmisores. Las moléculas señalizadoras tienen estructura y funciones variadas (pueden ser proteínas, péptidos pequeños o derivados de aminoácidos o ácidos grasos) y para cada una de ellas existe un receptor o grupo de receptores diferente. A pesar de la diversidad de moléculas señalizadoras que puede unirse a ellos, todos los receptores asociados con proteínas G analizados, tienen una estructura similar: cada uno de ellos está compuesto por una cadena única de polipéptidos que atraviesa siete veces la bicapa lipídica en una y otra dirección (Fig. 1).

Esta gran familia de proteínas transmembrana receptoras de siete segmentos incluye la Rodopsina (proteína fotorreceptora del ojo de vertebrados que se activa por la luz), los receptores olfativos presentes en la nariz de los vertebrados y los receptores que participan en los rituales de copulación de las levaduras unicelulares.

Estimulación de los receptores asociados con proteínas G y activación de subunidades

Cuando una molécula de señalización celular se une a un receptor transmembrana de siete segmentos, la proteína sufre un cambio en su conformación que le permite activar a una proteína G debajo de la membrana plasmática.

Para explicar cómo se transmite la señal a partir de esta activación, primero se debe considerar cómo se conforman las proteínas G y cómo funcionan.

De acuerdo a las distintas variedades de proteínas G, se especifica un grupo determinado de receptores y un grupo determinado de proteínas diana de la cadena. A pesar la estructura similar de estas proteínas G, cada una funciona de manera diferente. Están compuestas por tres subunidades de proteínas -Gα, Gβ y Gγ-, dos de las cuales se unen a la membrana plasmática por medio de colas lipídicas cortas. En el estado no estimulado, la subunidad Gα tiene unido un GDP y la proteína G es inactiva. Cuando un ligando extracelular se une a su receptor, el receptor alterado activa a la proteína G y determina que la subunidad Gα pierda parte de su afinidad por el GDP, que se reemplaza por una molécula GTP. Esta activación provoca la escisión de las subunidades de proteína G: la subunidad Gα “activada” unida al GTP, se separa del complejo Gβγ y se forman dos moléculas separadas que se desplazan de manera independiente a lo largo de la membrana plasmática (Fig. 2).

Figura 1. Estructura de los receptores acoplados a proteínas G. Los dominios extracelulares contienen en general cadenas laterales de hidratos de carbono y puentes disulfuro. La interacción con proteínas G tiene lugar sobre todo en el tercer y cuarto dominio intracelular. En general, se distingue un dominio extracelular (ECD) con una señal peptídica (SP), el dominio GANANCIA/GP, el dominio7TM y el dominio intracelular (ICD).

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