Epigenética para el estudio de nuevas dianas terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer

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Genética Molecular

Integrantes: David Báez, Alexis Guerra

Epigenética para el estudio de nuevas dianas terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer

Resumen

En varios procesos cognitivos, la Epigenética ha tenido un papel importante en la fisiología y funciones del sistema nervioso como la memoria. La enfermedad de Alzheimer o Parkinson están asociados con alteraciones en las modificaciones de Epigenética.

La epigénetica enfoca la modificación de la expresión génica sin alterar la secuencia de DNA, la metilación de DNA, la alteración postraduccional de las histonas y la regulación de ARNs no codificantes. Son varios mecanismos epigéneticos.

 La metilación de DNA actúa en citosina- guanina que ejerce un efecto represor sobre la transcripción de los genes. La enfermedad de alzheimer y el envejecimiento están relacionados con un déficit de folato, sabiendo que la metilación depende del ciclo folato-metionina-homocisteina. Obteniendo que el número de alteraciones de la metilación son mayores en personas que padecen de esta enfermedad.

Las modificaciones post-traduccionales de las histonas, como la acetilación y metilación, son factores muy importantes a la hora de la regulación de la expresión génica, ya que se determina que la cromatina se configure de una manera abierta, es decir más accesible a factores de transcripción y otros reguladores del DNA, a su vez cuando la configuración es cerrada en la transcripción no está favorecida. La acetilación como la fosforilación de las histonas en general favorecen a la transcripción, a diferencia de estas, la metilación puede tener diferentes efectos en dependencia de la zona en que es metilada.

El control epigenético se debe al amplio repertorio de ARNs que no son codificantes para proteínas, y muchos están des regulados en las enfermedades neurodegenerativas.

Algunas drogas epigenéticas pueden resultar como una alta fuente de protección frente a la neurodegeneración y mejorar la capacidad cognitiva. Entre estas drogas epigenéticas se destacan:

Inhibidores de la ADN metiltransferasa (DNMT)

Reducir la metilación en algunos genes patogénicos puede ser una buena terapia contra el Alzheimer, uno de estos compuestos es el galato de epigalocatequina del té verde, capaz de disminuir la neurotoxicidad del péptido β-amiloide, el número de células apoptóticas y la producción de radicales superóxidos.

Inhibidores de la Histona desacetilasa (HDAC)

Hay 3 tipos de compuestos que actúan como inhibidores de HDAC, entre ellos están:

-Ácidos grasos de cadena corta capaces de incrementar los niveles de acetilación de histonas, lo que produce un aumento de la sinapsis y la formación de memoria a largo plazo.

-Ácidos hidroxicinámicos: como la tricostatina A  que restauran la memoria en animales modelos de la enfermedad y ácido hidroxicinámico suberoilanílido que restauran la expresión de genes que inducen el aprendizaje.

-Moduladores de las sirtuinas, inhibidores y activadores de sirtuinas: por ejemplo el resveratrol y otro inhibidor de la HDAC sería la nicotinamida, capaz de reducir la fosforilación de la proteína tau.

Inhibidores de la Histona acetiltransferasa (HAT)

Estos inhibidores modulan la expresión génica acetilando el grupo amino de residuos de lisinas presentes en las histonas.

Inhibidores de la Histona metiltransferasa (HMT)

Este tipo de histonas inducen la acetilación de histonas para regular patrones de expresión génica, la metilación de la lisina está involucrada tanto en la activación transcripcional como en el silenciamiento génico, dependiendo de la lisina que vaya a metilar.

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