Epigenética, una nueva mirada a un viejo campo de investigación

Epigenética, una nueva mirada a un viejo campo de investigación

Ariel Favier^[1], Ignacio Braeckman^[2]

Centro Reg. Univ. Bariloche, Universidad Nacional del Comahue, Bariloche (CP. 8400), Río Negro, ARGENTINA

RESUMEN

La epigenética es el estudio de modificaciones heredables de la expresión génica, que no incluyen cambios en la secuencia del ADN. Los mecanismos epigenéticos actúan como reguladores de genes a nivel trascripcional, impidiendo o potenciando la capacidad de trascripción de algunos genes, y consisten principalmente en metilaciones de sitios reguladores y modificaciones sobre las proteínas asociadas a la cromatina. Las causas exactas de estas modificaciones se relacionan con cambios en el ambiente celular y como así también al ambiente externo al organismo. Solo una pequeña porción de las modificaciones en el epigenoma se transmite a la descendencia. En etapas de gestación, los cambios epigenéticos pueden afectar líneas celulares en desarrollo, generando efectos epigenéticos mas grandes cuanto más temprano ocurran en el proceso de diferenciación celular.

Palabras clave: Waddington; Mecanismos epigenéticos; Metilación; Norma de Reacción

INTRODUCCION

        El término epigenética (“por encima de los genes”) fue acuñado en 1937 por Conrad Waddington, paleontólogo, genetista, biólogo del desarrollo y embriólogo. Por medio de esta nueva definición intentó relacionar los conceptos de genoma (sumamente estático e inflexible) y el ambiente que rodea al individuo (altamente variable y dinámico), en la formación del fenotipo. Actualmente el término epigenética se define como el estudio del conjunto de modificaciones heredables de la expresión de los genes, muchas veces reversibles, que no se encuentran directamente  determinadas  por  la  secuencia  del  ADN (9). Estos patrones hereditarios de la expresión se mantienen a través de las sucesivas mitosis y potenciales meiosis que pudiese sufrir una determinada línea celular. Este término se ha aplicado hasta el momento para enunciar fenómenos observados en organismos eucariontes únicamente, y son especialmente relevantes en la biología del desarrollo. En este punto es prudente diferenciar dos tipos de herencias del material genético que existen. Una de ellas es la herencia parental, que se podría definir como aquella herencia del material genético que se trasmite de padres a hijos, por medio de la formación de gametas, generadas por meiosis. El otro tipo de herencia es la celular, consistente en la transmisión del material genético por mitosis de células progenitoras a las hijas, que formarán tejidos con funciones específicas. La importancia de estos dos conceptos radica en que la genética clásica ha tenido extraordinarios resultados analizando la herencia parental, pero no puede dar resultados concluyentes al intentar analizar la herencia celular, debido a que naturalmente todas las células de un organismo poseen idéntico genoma, pero este está siendo regulado de una forma diferente en cada línea celular (para la expresión de genes específicos). De esta forma la epigenética busca dar respuesta a estos fenómenos heredables dentro de una misma línea celular, pero también da explicaciones a algunos otros fenómenos como es el caso de los gemelos monocigóticos que poseen diferentes fenotipos, las normas de reacción, las varianzas ambientales en genética cuantitativa e incluso en la herencia de padres a hijos de “caracteres adquiridos” (en realidad son patrones de expresión que pueden ser heredados) por determinadas costumbres de los progenitores. Los mecanismos epigenéticos actúan como reguladores de genes a nivel trascripcional, impidiendo o potenciando la capacidad de trascripción de algunos genes. Los fenómenos anteriormente enunciados también podrían ser explicados por otros mecanismos, en los cuales también existe una relación genotipo-ambiente. Algunos ejemplos de estos podrían ser la relación que existe entre el inductor y la secuencia reguladora (esta regulación también actúa a nivel trascripcional) o la inactivación de una determina proteína, como es el caso de los conejos himalayos, cuyas enzimas generadoras de pigmentos se inactivan a temperaturas inferiores a los 25°C (regulación a nivel post-traduccional)(2). La diferencia entre estos fenómenos y los epigenéticos, es que estos últimos permanecen aun cuando al individuo se lo cambie de ambiente, pudiendo ser modificados luego de un tiempo prolongado de exposición al nuevo ambiente. La idea de cambios fenotípicos heredables producto de interacciones con el ambiente puede resultar a primera vista compatible con una concepción lamarckiana de la herencia. Sin embargo, la maquinaria epigenética modifica la expresión fenotípica y no la constitución genotípica, haciendo visibles fuentes de variación fenotípica previamente enmascaradas, por el fenómeno conocido como “asimilación genética”. Lo que ocurre en este fenómeno no es la aparición de nuevas mutaciones ni de nuevos genes, ni el aumento de la tasa mutacional, sino un cambio en la expresión de un grupo de genes (previamente presente) que, en su conjunto, es capaz de producir el desarrollo de un nuevo rasgo coherente con el medio ambiente(12).

Mecanismos epigenéticos

¿Cómo es que se puede modificar la expresión de un gen, sin cambiar su secuencia? Esto se realiza por medio de cambios en la estructura del ADN y en las proteinas que lo aglutinan. Los mecanismos principales por los cuales se realiza esta regulación del genoma son:

1. Metilación del ADN: Esta se lleva a cabo por las enzimas ADN metiltransferasas, que añaden grupos metilos (por naturaleza muy electronegativos) al C5 de las citosinas escogiendo preferentemente aquellas que se encuentran en las regiones CpG (región donde una citosina está al lado de una guanina). Aproximadamente un 40% de estas regiones se encuentran asociadas a promotores génicos. El efecto que genera una excesiva metilación impide a los factores de trascripción unirse al ADN, ergo inhibe la trascripción del gen.
2. Modificación en la compactación de la cromatina: El ADN nuclear eucarionte no se encuentra libre dentro del núcleo, sino que se enrolla sobre las histonas, formando la cromatina. Diferentes configuraciones proteicas permiten la condensación o descondensación de la cromatina. A su vez existen proteínas que generan modificaciones en las histonas, generando que determinadas regiones se encuentren mayormente descondensadas para que sean más transcriptas, mientras que otras se encuentren más compactadas y menos transcriptas. Estas modificaciones pueden ser acetilación, metilación, fosforilación, etc. La acetilación de histonas llevada a cabo por las histonas acetiltransferasas (HATs) provoca generalmente una relajación local del ADN y por lo tanto está asociada a una mayor transcripción, mientras que las histonas desacetilasas (HDACs) tienen un efecto contrario (1).

En la figura 1 se puede ver una representación gráfica de dos de estos fenómenos. En la tabla 1 están enunciados con mayor detalle los diferentes tipos de mecanismos epigenéticos y sus efectos.

[pic 1](5)

Figura 1: Representación  esquemática   del  ADN  y  su empacamiento con histonas en  los  cromosomás,  y  sus modificaciones epigenéticas. (Figura modificada de “La epigenética, la otra cara de la genética” (4))

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