FACULTAD DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS Y ALIMENTARIAS

UNIVERSIDAD DE ANTIQUIA

FACULTAD DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS Y ALIMENTARIAS

Curso de farmacología-QFR228

Notas farmacocinética: Proceso de eliminación de fármacos

Documento elaborado por Omar de J. Correa Cano con fines docentes.

ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS: es el proceso a través del cual el organismo “remueve” y “expulsa” los fármacos de los tejidos corporales, bien sea tal cual (sin metabolizar) ó con alguna transformación química (metabolizado); por esta razón la eliminación comprende dos procesos grandes: el metabolismo y la excreción.

1. Metabolismo o biotransformación: a través de sistemas enzimáticos, el organismo busca introducir cambios químicos a muchas moléculas con el propósito de aumentarles su polaridad y de esta forma poderlas excretar principalmente por vía renal o bien para dejarlas farmacológicamente inactivas. El metabolismo es de vital importancia para fármacos liposolubles ya que son los que preferiblemente requieren transformación para convertirse en sustancias más polares, de fácil excreción.

Debe aclararse, que no siempre el metabolismo conduce a la inactivación de los fármacos, ya que a través de él pueden, por el contrario, formase metabolitos activos que normalmente aumentan el tiempo de vida media del fármaco que les dio origen. Así, por metabolismo, una sustancia que es farmacológicamente activa, puede inactivarse y ser excretada (ej, captropril activo se metaboliza a disulfuro de captopril que es un metabolito inactivo); ó una sustancia que es farmacológicamente inactiva (profármaco), puede activarse, para que pueda ejercer su efecto (ej. Enalapril inactivo por metabolismo se convierte en enalaprilat que es metabolito activo); ó una sustancia que es farmacológicamente activa, puede generar metabolitos activos (ej. El diazepam activo, por metabolismo produce oxazepam que es un metabolito activo). Es más, en algunos casos es probable que los metabolitos activos que se formen sean tóxicos para el mismo organismo; por lo tanto el metabolismo NO protege completamente al organismo de sustancias exógenas (xenobióticos).

Para llevar a cabo esta función, el organismo utiliza sistemas enzimáticos localizados en el citosol, en las mitocondrias y en el retículo endoplásmico, siendo el hígado el órgano más importante en este proceso desde el punto de vista cuantitativo, aun cuando no es el único (también se presenta metabolismo en riñón, intestino delgado, sangre, pulmón, placenta, etc.).

Parte del metabolismo se lleva a cabo a través de reacciones de oxidación, reducción ó hidrólisis que en su conjunto reciben el nombre de reacciones de fase I, con las que el organismo busca fundamentalmente, introducir o desenmascarar en las moléculas de los fármacos objeto de metabolismo, grupos funcionales polares, lo que produce a dichas moléculas activación, inactivación, cambio de actividad y/o aumento de la polaridad, para mejorar su proceso de excreción. Por otro lado los fármacos también se metabolizan a través de reacciones de síntesis o conjugación (adición de grupos endógenos polares), llamadas reacciones de fase II; entre las moléculas endógenas que más comúnmente utiliza el organismo para este metabolismo, se encuentran el ácido acético, ácido glucurónico y ácido sulfúrico, moléculas éstas que al unirse al fármaco lo  inactivan y le aumentan su polaridad, para, al igual que con las reacciones de fase I, mejorar su excreción, a través de la orina y/o la bilis principalmente.

Durante el metabolismo, los fármacos pueden sufrir los cambios estructurales bien sea pasando primero por reacciones de fase I y luego por las de fase II (es la secuencia más común), pero no necesariamente el proceso se lleva en este orden, ya que existen casos en los que las moléculas a metabolizar sólo pasan por fase I ó por fase II ó que primero pasan por fase II y después por fase I.

El sistema enzimático más importante utilizado por el organismo para la biotransformación se conoce como sistema Citocromo P-450 (CYP) y está ubicado en el retículo endoplásmico liso hepático y para acceder a él, en general las moléculas deben ser liposolubles. Dicho sistema, ampliamente inespecífico en cuanto al tipo de sustancias que metaboliza, está constituido por una superfamilia de enzimas que oxidan, reducen e hidrolizan fármacos y otros xenobióticos. Aunque es el principal sistema enzimático que se encarga del metabolismo, no es el único, pues, existen otros como, la xantina oxidasa, lipooxigenasas, aminaoxidasas, que metabolizan ciertos fármacos.

En la especie humana se han identificado entre 25 y 30 isoenzimas que hacen parte del CP-450. Algunas de ellas son: CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, siendo las dos últimas las más importantes. CYP significa que es humana, el primer número que sigue a su nomenclatura CYP, significa la familia a la que pertenece, la letra corresponde a la subfamilia y el segundo número al gen que le da origen.

Cada una de estas isoenzimas puede metabolizar un grupo de sustancias y de esta forma el hígado “distribuye” las moléculas a metabolizar para lograr una mejor eficiencia, pero un fármaco puede ser metabolizado por diferentes CYP; así por ejemplo la amitriptilina, puede ser metabolizada por 1A2, 2C9, 2C19 y por 3A4.

Factores que afectan el metabolismo: este proceso puede ser modificado por factores fisiológicos, farmacológicos y patoplógicos.

Entre los factores de carácter fisiológico se destacan la edad, ya que el sistema enzimático es inmaduro al momento del nacimiento y obviamente inferior al del adulto y también va disminuyendo con la edad, lo que en ambos casos (niñez y ancianidad), hace que el metabolismo sea más lento; el sexo y las hormonas, debido a que en la mujer probablemente por tener más tejido graso que el hombre, su sistema es menos activo y en algunas especies animales, la diferencia metabólica es muy marcada entre machos y hembras; factores genéticos, que por anomalías hereditarias o por polimorfismo genético, pueden alterar la biotransformación de fármacos, como es el caso de los acetiladores lentos y rápidos en el metabolismo de la isonioazida que obliga a ajustar la dosis de dicho medicamento en los acetiladores lentos para evitar efectos tóxicos y la dieta, pues las proteínas pueden aumentar la oxidación, mientras que los carbohidratos pueden disminuirla;  el calcio, el potasio y el ácido cítrico favorecen el metabolismo; además existen alimentos que pueden estimular el CP-450 (inductores enzimáticos) como el repollo, las coles de brucelas, nabos, rábano, la hierba de San Juan, la carne asada con carbón vegetal, provocando aumento del metabolismo de muchos fármacos (disminuyen CP), mientras que otros como el zumo de pomelo y el berro, por el contrario, lo inhiben (inhibidores enzimáticos), lo que se traduce en un aumento de CP.

Respecto a los factores farmacólógicos, muchos fármacos tienen la propiedad de producir inducción o inhibición enzimática, de la misma forma que se describió para los alimentos. Por esta razón existe un conjunto de fármacos denominados inductores enzimáticos (pueden activar una o varias formas de CP-450) y otro conjunto denominado inhibidores enzimáticos (pueden inactivar una o varias formas de CP-450). Entre los inductores tenemos los de tipo fenobarbital (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y rifampicina); del tipo hidrocarburos aromáticos (benzopireno);  del tipo esteroides anabolizantes; del tipo alcohol y finalmente del tipo clofibrato. Entre los inhibidores están la cimetidina, ciclosporina,  verapamilo, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, ciprofloxacina, fluoxetina, indinavir, ritonavir, entre muchos otros.

Finalmente los factores patológicos tienen que ver con enfermedades hepáticas como la hepatitis, la cirrosis e hígado graso, etc., las cuales afectan el proceso metabólico.

2. Excreción: este proceso está enfocado a “sacar” del organismo los  fármacos y/o sus metabolitos, ya sea en forma activa o inactiva desde el punto de vista farmacológico. A pesar de que los fármacos se pueden excretar por muchas vías, las más importantes desde el punto de vista cuantitativo son la renal, la biliar y la pulmonar. La excreción es de vital importancia para fármacos que no sufren metabolismo y que se eliminan sin biotransformar. La excreción renal es la vía principal de excreción.  

En la nefrona se llevan a cabo tres procesos fundamentales, que se relacionan directamente con la excreción de fármacos o sus metabolitos. Uno de ellos es la filtración glomerular, que ocurre en el glomérulo (cápsula de Bowman), por el cual pasan todas las moléculas, exceptuando las de alto peso molecular (mayor a 70.000) y las proteínas (por este mecanismo no se excretan los fármacos unidos a proteínas plasmáticas). Un segundo proceso es la secreción tubular, que “saca” fármacos a la luz tubular renal por transporte activo o difusión facilitada (proteínas trasportadoras), cobrando importancia el hecho que puede haber competencia entre fármacos por unirse a una misma proteína transportadora, siendo eliminado primero aquel que presente más afinidad por la proteína (este hecho se aprovecha en terapéutica, en situaciones clínicas en las cuales resulta beneficioso mantener alta o estable la CP de un fármaco, como es el caso de las penicilinas y cefalosporinas que al agregar probenecid, éste se elimina primero que aquellas y permite mantener dichos fármacos (cefalosporinas y penicilinas) por más tiempo en la sangre.

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