Fibrosis Quistica

Fibrosis Quística

Introducción:

La Fibrosis Quística es una de las enfermedades genéticas más frecuentes en la raza caucasica

al presentar una herencia autosómica recesiva, se calcula que un 4-5% de la población general son portadores de esta entidad en la raza blanca.

Es ésta una enfermedad de las glándulas exocrinas que afecta a múltiples órganos y sistemas,

debido a la existencia de alteraciones hidroelectrolíticas y de las mucoproteínas a nivel glandular,

originándose secreciones anómalas y espesas que producen obstrucción e infección con las

consiguientes manifestaciones clínicas. La principal causa de morbilidad y mortalidad continúa

siendo la afectación pulmonar, causante de un 95% de los fallecimientos.

Desde las primeras publicaciones sobre enfermos afectos de fibrosis quística la supervivencia ha

ido mejorando claramente, siendo la mediana de la supervivencia de 4 años hacia los años

60, alcanzando los 28,3 años en varones y 31,8 en mujeres en 1996. Según datos recientes

de la Fundación Americana de Fibrosis Quística (CFF), en 2003, la expectativa de vida llega

hasta los 35 años. Estos datos sugieren que la fibrosis quística, es probablemente, la enfermedad

crónica en la que la supervivencia se ha incrementado más llamativamente en los últimos

25 años.

Este aumento en las expectativas de vida de estos enfermos es debido a los recientes avances en la asistencia con la puesta en marcha de unidades de fibrosis quística especializada y a la utilización de nuevas modalidades terapéuticas. Ello ha originado una intensa actividad en los últimos años en el control y seguimiento de estos pacientes.

Los resultados obtenidos de los estudios epidemiológicos y de detección precoz neonatal demuestran una gran variabilidad en su incidencia entre diferentes países y razas, presumiblemente debida a la desigual distribución del gen mutado en las distintas poblaciones. A continuación se describirán aspectos etiopatogénicos, diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad.

Descripcion de la Fibrosis Quistica

La fibrosis quistica es una enfermedad hereditaria, crónica (que dura toda la vida) y progresiva, que cuando se desarrolla plenamente, afecta, cuando menos, a tres sistemas del organismo humano:

Al pulmón, con infecciones de repetición que provocan en él un daño progresivamente más intenso.

Al aparato digestivo y en especial, aunque no de forma exclusiva, al páncreas.

A las glándulas sudoríparas, es decir, las encargadas de producir sudor.

Junto a los casos en que se observan simultáneamente estos tres tipos de manifestaciones patológicas, existen otros en los que no se ven afectados todos los sistemas (por ejemplo puede faltar el trastorno digestivo). En otros casos, por el contrario, pueden darse alteraciones distintas a las enunciadas tales como afectación del hígado, diabetes, esterilidad, etc.

ANTECEDENTES HISTÓRICOS

El gen de la Fibrosis Quística (FQ) pudo aparecer hace aproximadamente unos 52.000 años, según los trabajos de X. Estivill, aunque no hay testimonios tan antiguos de la enfermedad.

Las primeras observaciones sobre esta entidad patológica se recogen en el folclore popular del Norte de Europa, en las que se aseguraba que los niños que al besarlos tenían un sabor salado estaban embrujados y morirían prematuramente. La referencia al sabor salado se recoge en un manuscrito alemán del siglo XV, la bendición de “Wilder Elbe” contra la enfermedad de niños encantados.

Las primeras descripciones histopatológicas de la FQ se realizaron en el siglo XVI, concretamente

en 1595, por Peter Paaw en Holanda Holanda. Éste realizó la autopsia a una niña de 11 años supuestamente hechizada que había padecido síntomas extraños durante ocho años de su vida; la paciente estaba muy delgada y su páncreas estaba abultado, cirroso, de color blanco y brillante; después de cortarlo y abrirlo determinó que la causa de muerte fue una enfermedad del páncreas. También Gerardus Blasius, en 1677, observó las mismas alteraciones en la autopsia de un niño de nueve años.

Un pediatra sueco, Nils Rosen von Rosenstein (1706-1773), detalló en su libro sobre las enfermedades infantiles, en el apartado de los procesos diarreicos, una enfermedad denominada

fluxus coeliasus, que consistía en diarrea,distrofia, falta de crecimiento, debilidad,edemas en manos y pies, vientre distendido y páncreas endurecido. Probablemente la descripción correspondía a la FQ.

En 1936, Fanconi estableció una relación entre la afectación pancreática y la respiratoria, publicando en una revista europea las características clínicas de una enfermedad que presentaron algunos de los miembros de una familia, denominándola “fibromatosis congénita familiar del páncreas con bronquiectasias. En 1938, Dorothy H. Andersen, patóloga de Nueva York, tras realizar estudios

exhaustivos en los órganos obtenidos de autopsias,utilizó por primera vez el término de “fibrosis quística de páncreas”(4). Posteriormente, en 1944, Farber esgrimió el vocablo “mucoviscidosis” y afirmó que se trataba de una enfermedad generalizada que afectaba a las glándulas secretoras. Consecutivamente Andersen y Hodges, en 1954, concluyeron tras sus estudios, que la incidencia familiar era con cordante con una herencia autosómica recesiva.

En aquella época el diagnóstico se realizaba por la familiaridad y la afectación respiratoria y digestiva.

En 1952, Bodian elaboró la hipótesis acerca de la patogenia de la FQ explicando que secreciones anormalmente espesas taponarían los conductos excretores de las glándulas exocrinas produciendo fibrosis y destrucción del pulmón, páncreas, conductos deferentes e hígado. Fue el primer autor que describió las lesiones patognomónicas del hígado (cirrosis biliar focal). Ese mismo año, en Nueva York, una ola de calor originó que muchos pacientes con FQ sufrieran deshidrataciones con alcalosis

hipoclorémica. Di Sant´Agnese, Perea y Ethel Shea comenzaron a investigar la causa de esta pérdida electrolítica. Realizaron un estudio en 43 enfermos con FQ y 50 sujetos sanos expuestos a una provocación térmica, observando que la cantidad de sudor en los enfermos con FQ era semejante al grupo control, aunque las concentraciones de cloro y sodio eran de 2 a 4 veces mayores. Los investigadores concluyeron que en la FQ existía una eliminación anormal de cloro y sodio por las glándulas sudoríparas.

La determinación de cloro y sodio en el sudor comenzó a constituir el método diagnóstico de la FQ. Inicialmente se exponían a los pacientes a altas temperaturas para hacerlos sudar, pero en 1959 Gibson y Cook diseñaron la prueba de estimulación del sudor mediante iontoforesis con pilocarpina, la cual permitía de forma segura analizar las concentraciones electrolíticas de cloro en el sudor.

En 1963 Shwachman describió que un 15% de los enfermos no presentaban afectación pancreática, definió un sistema de puntuación clínica de gravedad, que lleva su nombre, vigente en la actualidad, y describió el método de conductividad, siendo ésta una técnica práctica y sencilla para realizar la prueba del sudor.

En 1983, Paul M. Quinton, en la Universidad de California, en Riverside, descubrió que en la capa epitelial de los conductos sudoríparos existía un defecto específico en la reabsorción de cloro, y por ello los pacientes con FQ mostraban un sudor con sabor salado. A su vez, en la Universidad de Carolina del Norte, Michael R. Knowles y Richard C. Boucher observaron en los tejidos epiteliales

pulmonares una disminución de la secreción de cloro y un aumento de la absorción de sodio.

El esfuerzo de estas y otras investigaciones culminó con la localización del gen responsable

de la FQ por un grupo de investigadores liderados por Lap-Chee Tsui y John R Riordan, del Hospital for Sick Children, en Toronto, y por Francis S. Collins, en la Universidad de Michigan. A la proteína codificada por este gen y relacionada con el gradiente del cloro la denominaron Cystic Fibrosis

Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). También se identificó la anomalía genética más

frecuente que afectaba al 70% de los enfermos, conocida como F508del, consistente en una deleción de tres nucleótidos que originaba la alteración del aminoácido fenilalanina en la posición 508. Por técnicas de inmunohistoquímica se ha identificado el ARN mensajero de la CFTR en las glándulas sudoríparas, páncreas, criptas intestinales, conductos biliares y, en grandes cantidades, en los túbulos renales, donde no se expresa la enfermedad, quizás debido a la existencia de un canal alternativo de cloro.

FACTORES GENÉTICOS

La FQ es la enfermedad hereditaria autosómica recesiva grave más frecuente en la zona caucásica

con una incidencia de 1/2000 a 1/6500 de recién nacidos vivos. Esta incidencia es más baja en la raza negra (1/17.000).

Los individuos afectados tienen dos copias del gen defectuoso con idéntica o diferente mutación.

La transmisión autosómica recesiva significa que los padres de un niño afectado son ambos portadores sanos de la enfermedad. En una pareja de portadores el riesgo de la descendencia es: 25% de hijos sanos, 50% de hijos portadores y 25% de hijos con FQ. La frecuencia de portadores es de 1/25 individuos de la población general. La enfermedad aparece cuando los dos genes de FQ del

paciente presentan mutaciones que hacen que la proteína

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