GENTES CARCINÓGENOS E ONGOGÉNESIS - cap 7

1. ¿CUÁLES SON LOS PRINCIPALES AGENTES CARCINÓGENOS Y CON QUE SE RELACIONAN?

Pueden dividirse en 3 grupos: carcinógenos químicos, energia radiante y micro-organismos oncogénicos.

1. Carcinógenos químicos:

Los carcinógenos químicos pueden ser:  

• De acción directa: no requeren la conversión metabólica para tornarse  carcinogénicos. Ej: agentes alquilantes y agentes acilantes.

• Requerem ativação metabólica:

• Hidrocarbonetos Policíclicos e Heterocíclicos Aromáticos;
• Aminas Aromáticas, Amidas e Corantes Azo, Plantas Naturais e Produtos Microbianos;
• Otros (Nitrosamina e amidas, Cloreto de vinil, níquel e crômio, Inseticidas, fungicidas.

• De acción indirecta: se refieren a sustancias químicas que requieren la conversión metabólica a un carcinógeno en su forma final antes de que se activen. Ej: hidrocarburos aromáticos policíclicos y heterocíclicos, aminas aromáticas, amidas y colorantes azoicos, productos vegetales naturales y microbios.

Los carcinógenos más conocidos son metabolizados por monooxigenasas dependientes del citocromo P-450.

Principales agentes químicos cancerígenos y cáncer asociado:

Tabaco: cavidad oral, faringe, laringe, pulmón, esófago, riñón y vena; Alcohol: cavidad oral, laringe, esófago e hígado; Dieta: mama, colon, endometrio y vesícula biliar; Benceno: leucemia; Fenancetina: riñón; Alkylants: vejiga y leucemia; aminas aromáticas: vejiga.

1. Carcinogénesis por radiación:

La energía de radiación, ya sea en forma de rayos UV de la luz solar o en forma de ionización electromagnética y radiación en partículas, es un carcinógeno bien establecido.

Rayos ultravioleta:

Existe amplia evidencia de estudios epidemiológicos de que los rayos UV derivados del sol causan una mayor incidencia de carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales y posiblemente melanoma de la piel.

Radiación ionizante

La radiación electromagnética (rayos X y rayos γ) y las partículas (partículas α, β, protones y neutrones) son todas cancerígenas.

Causa leucemias, cáncer de tiroides, glándulas mamarias, pulmonares y salivales.

1. Carcinogénesis microbiana:

En relación a los virus oncogénicos humanos, así como en el papel emergente de la bacteria Helicobacter pylori en el cáncer gástrico.

Virus de ARN oncogénico

Virus de la leucemia de células T humanas tipo 1(HTLV-) causa una forma de linfoma / leucemia de células T. Estimula la proliferación mediada por el gen tax, que activa los genes que codifican el crecimiento (IL-2 e IL-2R) Solo el 1% de los infectados desarrollan leucemia. El período de latencia es de 20-30 años.

La infección por HTLV-1 provoca un aumento en la población de células policlonales no malignas a través de los efectos estimulantes de Tax en la propagación celular. Las células T proliferantes tienen un mayor riesgo de mutación inducida por impuestos e inestabilidad genómica. Esta inconsistencia permite la acumulación de nuevas mutaciones y anomalías cromosómicas y, finalmente, nace una población neoplásica de células T monoclonales. Las células malignas se replican, independientemente de la IL-2 y contienen anomalías moleculares y cromosómicas.

 Virus Oncogénicos de ADN

De los diversos virus de ADN humano, cuatro, el VPH, el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la hepatitis B (VHB) y el herpesvirus del sarcoma de Kaposi, también llamado herpesvirus 8, han sido implicados en la etiología del cáncer humano.

⭢ Virus Papiloma Humano. Hay más de 70 tipos genéticamente distintos. Algunos tipos (p. Ej., 1, 2, 4 y 7) causan papiloma escamoso benigno (verrugas) en humanos.

El VPH de alto riesgo (p. Ej., Tipos 16 y 18) ha estado involucrado en la génesis de varios tipos de cáncer, especialmente el carcinoma de células escamosas del cuello uterino y la región anogenital. Esos expresan proteínas oncogénicas que inactivan los supresores tumorales, activan ciclinas, inibem la apoptosis y combaten la senescencia celular.

El potencial oncogénico del VPH puede estar relacionado con el producto de dos genes virales, E6 y E7. Esos aumentan la degradación de p53, causando un bloqueo en la apoptosis y una disminución en la actividad del inhibidor del ciclo celular p21.

⭢ Virus Epstein-Barr. EBV, un miembro de la familia del herpes, está involucrado en la patogénesis de varios tumores humanos:

• La forma africana del linfoma de Burkitt;
• Linfomas de células B en individuos inmunosuprimidos (especialmente aquellos con infección por VIH o bajo terapia inmunosupresora después del trasplante de órganos);
• Un subconjunto de linfomas de Hodgkin; carcinoma nasofaríngeo y algunos carcinomas gástricos y formas raras de linfomas de células T y linfomas de células asesinas naturales.

Con la excepción del carcinoma nasofaríngeo, todos los demás son tumores de células B.

La proteína de membrana latente 1 (LMP-1) actúa como un oncogén, porque  conduce a la formación de linfomas de células B. La LMP-1 se comporta como un receptor CD40 constitutivamente activo, un receptor clave de señales de células T auxiliares que instigan el crecimiento de células B.

⭢ Linfoma de Burkitt: es una neoplasia de linfocitos B que es el tumor infantil más común en África central y Nueva Guinea.

La similitud entre la forma endémica del linfoma de Burkitt y el VEB es bastante fuerte.

Los títulos séricos de los anticuerpos contra los antígenos de la cápside viral están correlacionados con el riesgo de desarrollar el tumor.

Las células de linfoma pueden emerger de esta población, solo después de la adquisición de mutaciones específicas, especialmente las translocaciones que activan el oncogén c-MYC.

⭢ Virus de hepatitis B y C: VHB se relaciona con de cáncer de hígado. Se estima que entre el 70% y el 85% de los carcinomas hepatocelulares en todo el mundo se deben a una infección por VHB o VHC.

Ocurre por activación de la vía NFκB dentro de los hepatocitos que bloquean la apoptosis permitiendo que los hepatocitos en división incurran en estrés genotóxico y acumulen mutaciones.

Aunque no es un virus de ADN, el VHC también está fuertemente relacionado con la patogénesis del cáncer de hígado. Los mecanismos moleculares utilizados por el VHC están menos definidos que los del VHB.

C.3. Helicobacter pylori: acusado por primera vez como causa de úlceras pépticas, H. pylori ahora está involucrada en la génesis de los adenocarcinomas gástricos y los linfomas gástricos.

2. CITAR Y EXPLICAR LAS BASES MOLECULARES DEL CÁNCER

Los principios fundamentales de la base molecular del cáncer:

• El corazón de la carcinogénesis consiste en un daño genético no letal, que puede adquirirse mediante la acción de agentes ambientales, como productos químicos, radiación, virus o puede heredarse genéticamente.

• Los tumores son monoclonales, es decir, están formados por la expansión clonal de una sola célula precursora que ha sufrido daño genético.

• Los objetivos principales del daño genético son cuatro clases de genes reguladores normales: los protooncogenes que promueven el crecimiento, los genes supresores de tumores que inhiben el crecimiento, los genes que regulan la muerte celular programada (apoptosis) y los genes involucrados en la reparación del ADN

• La carcinogénesis es un proceso de múltiples etapas, tanto a nivel fenotípico como a nivel genético, que resulta de la acumulación de mutaciones múltiples.

• Aunque la mayoría de los tumores malignos son de origen monoclonal, cuando se vuelven clínicamente evidentes, sus células constituyentes son extremadamente heterogéneas, debido a las múltiples mutaciones sufridas.

Los genes relacionados con el cáncer son responsables de siete cambios fundamentales en la fisiología celular que juntos determinan el fenotipo maligno.

Son ellas:

• Autosuficiencia en las señales de crecimiento, como consecuencia de la activación de oncogenes que son creados por mutaciones en pro-oncogenes y tienen la capacidad de promover el crecimiento celular en ausencia de signos normales que promuevan el crecimiento. Sus productos, las oncoproteínas, carecen de elementos reguladores internos y su producción en células transformadas no depende de factores de crecimiento u otras señales externas.

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