Globalización De Los Requisitos
KaroZG7 de Enero de 2013
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ANTECEDENTES
El 1 de enero de 1998 entra en vigor, en la Unión Europea, Japón
y Estados Unidos, la directriz principal (1) ICH Q1A, elaborada por
el Comité Internacional de Armonización, relativa a «Los Procedimientos
de los Estudios de Estabilidad de Nuevos Principios Activos
y Medicamentos». Este documento unifica los requerimientos mínimos
de datos sobre estabilidad exigidos para el registro para la comercialización
de nuevos principios activos y medicamentos, por las
autoridades de la Unión Europea, Estados Unidos y Japón.
A esta primera directriz han seguido otras quince, también relacionadas
con los requisitos de los estudios de estabilidad de medicamentos
de uso humano. Todos estos documentos elaborados por
el ICH fueron concebidos para su aplicación en estas tres áreas de
comercialización (la Unión Europea, Japón y Estados Unidos), pero
en la práctica han sido adoptados por las Autoridades Reguladoras
de terceros países, en muchos casos en vías de desarrollo, para
las que estos documentos suponen una reglamentación contrastada
y revisada por expertos de numerosos países que garantiza la
calidad del producto cuya comercialización autoricen. Evidentemente,
para exigir el mismo protocolo para los estudios de estabilidad,
el país que adopta la normativa ICH ha de pertenecer a una de las
zonas climáticas (la zona I o la zona II) para las que fueron desarrollados
estos documentos, ya que la estabilidad de los medicamentos
claramente depende de las condiciones de conservación de los mismos,
que varían en función de la zona climática.
Este interés de terceros países por la normativa elaborada ha
llevado recientemente al ICH a publicar un nuevo documento:
ICH Q1F (2), donde se definen las condiciones de almacenamiento
de las muestras en los estudios de estabilidad cuando se pretende
comercializar el medicamento en cualquiera de las otras dos zonas
climáticas (III y IV) y donde, además, se proponen unas únicas condiciones
de almacenamiento de las muestras para los estudios de
estabilidad que permitirían la comercialización, con garantías, de un
medicamento en cualquier región del mundo.
En este trabajo se revisan y se analizan las condiciones de almacenamiento
de las muestras para los estudios de estabilidad recogiVOL.
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das en toda esta normativa. Se cuestiona la validez de la propuesta
de unas únicas condiciones de almacenamiento de las muestras para
la comercialización de un medicamento en cualquier región del
mundo, para lo que se realiza un estudio de estabilidad sobre un
medicamento sólido en envase semipermeable, evaluándose el impacto
de la humedad ambiental en la estabilidad del mismo.
MEDICAMENTOS QUE SE VAN A COMERCIALIZAR
EN CUALQUIERA DE LAS TRES ÁREAS DE APLICACIÓN
DE LA NORMATIVA ICH (ZONAS CLIMÁTICAS I Y II)
La directriz principal establece la necesidad de aportar datos
sobre estudios de estabilidad a largo plazo y estudios acelerados (e
intermedios). El principal objetivo del estudio de estabilidad a largo
plazo es determinar el período de validez, y por ello en este estudio
se almacenarán las muestras en condiciones que representen las
condiciones previstas de conservación del medicamento una vez
comercializado.
Las condiciones de almacenamiento de las muestras en el estudio
acelerado e intermedio son más severas que en el estudio a largo
plazo, con el fin de contemplar aquellas condiciones en las que se
pudiera encontrar el medicamento fundamentalmente durante su
distribución.
Se contemplan dos situaciones diferentes: la de medicamentos
que se van a conservar en condiciones medioambientales, y la de
medicamentos que se van a conservar a bajas temperaturas.
A) Medicamentos que se van a conservar en condiciones
A) medioambientales
Estudio a largo plazo: En función de los datos climáticos el mundo
se divide en las cuatro zonas climáticas de la Tabla 1. La temperatura
cinética media derivada se calcula a partir de la temperatura
cinética media, pero se incorpora un margen de seguridad como
consecuencia del análisis de datos climatológicos de ciudades específicas.
ANA I. TORRES SUÁREZ Y M.a ESTHER GIL ALEGRE AN. R. ACAD. NAC. FARM.
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Esta directriz principal para los estudios de estabilidad fue desarrollada
pensando en la comercialización y, por tanto, conservación
de medicamentos en la Unión Europea, Japón y Estados Unidos,
que están incluidos en las zonas climáticas I y II. A la hora de
proponer un período de validez se consideran como condiciones
de conservación las más extremas (las de la zona climática II), y
las condiciones de almacenamiento de las muestras de los estudios
de estabilidad a largo plazo se establecen de acuerdo a estas condiciones
de conservación, esto es, una temperatura constante de
25° C ± 2° C y una humedad relativa ambiental constante del 60 %
± 5 % (Tabla 2).
TABLA 1. Definición de las diferentes zonas climáticas
Temperatura Humedad
Zona Tipo de clima cinética media relativa
climática derivada (ºC) (%)
I Templado 21 45
II Subtropical (mediterráneo) 25 60
III Cálido, seco 30 35
IV Cálido, húmedo 30 70
TABLA 2. Condiciones generales de almacenamiento de las muestras
Estudio Condiciones de almacenamiento
Largo plazo 25° C ± 2° C/60% HR ± 5% HR
Intermedio * 30° C ± 2° C/65% HR ± 5% HR
Acelerado 40° C ± 2° C/75% HR ± 5% HR
* Cuando ocurra «cambio significativo» durante los seis meses de almacenamiento
bajo condiciones aceleradas, se llevará a cabo un ensayo adicional en condiciones
intermedias.
Estudio acelerado e intermedio: en los estudios acelerados habitualmente
se trabaja a una temperatura al menos 15 grados por
encima de la temperatura del estudio a largo plazo, y a una humedad
relativa mayor.
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El poder predictivo de los datos de estabilidad química procedentes
de este estudio acelerado se fundamenta en la ecuación
de Arrhenius. Asumiendo una energía de activación de 83 kJ/mol,
una pérdida de potencia del x % a los seis meses de almacenamiento
a 40° C se correspondería con 30 meses (6 × 5) de almacenamiento
a 25° C.
K40
K25
=
e
Ea
R
. 1
–
298
Ea
R
– . 1
313
e
= 4,98 ≈ 5
ECUACIÓN 1. Ecuación de Arrhenius para dos temperaturas de almacenamiento
(R = 8,3 · 10-3 KJ °K/mol y Ea = 83 KJ/mol)
En realidad, por supuesto, no en todos los medicamentos la energía
de activación es de 83 kJ/mol. Este es un valor promedio, y lo
correcto sería utilizar en este cálculo el valor de energía de activación
obtenido experimentalmente para cada producto. Entre las diferentes
formas farmacéuticas, la energía de activación puede variar
entre 5 y 240 kJ/mol, de manera que el factor de predicción de
estabilidad a 25° C oscilaría entre 1,1 y 100. En el caso de las disoluciones,
con valores de energía de activación entre 40 y 125 KJ/mol,
la oscilación del factor de predicción a 25° C sería más estrecha: de
2,2 a 11.
Cuando durante los seis meses de almacenamiento bajo condiciones
aceleradas, se detecta un «cambio significativo» en el medicamento,
se ha de realizar un estudio adicional en condiciones
intermedias. En este estudio las muestras se almacenan a una temperatura
constante de 30° C ± 2° C y a una humedad relativa ambiental
constante del 65 % ± 5 %.
En el caso de los medicamentos líquidos con vehículo acuoso
envasados en envases semipermeables, el estudio de estabilidad ha
de demostrar que estos productos pueden conservarse en ambientes
de baja humedad relativa, donde la posibilidad de pérdida de solvente
es mayor. Esta evaluación puede llevarse a cabo mediante dos
procedimientos:
ANA I. TORRES SUÁREZ Y M.a ESTHER GIL ALEGRE AN. R. ACAD. NAC. FARM.
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— Almacenamiento de las muestras del estudio de estabilidad
bajo las condiciones de humedad relativa baja recogidas en la
Tabla 3.
— Realizar los estudios de estabilidad en las condiciones de almacenamiento
generales, determinar la pérdida de agua en
estas condiciones y calcular, matemáticamente, la pérdida de
agua en las condiciones de baja humedad ambiental de la Tabla
3. Este cálculo matemático se puede basar en la determinación
experimental del coeficiente de permeación del sistema
de acondicionamiento, o bien en la utilización de la relación
entre las velocidades de pérdida de agua a dos humedades relativas,
cuando la temperatura es la misma (Tabla 4). Así, por
ejemplo, si se detecta una pérdida
...