Intolerancia Hereditaria A La Fructosa

INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTOSA

Nut. Oscar Castillo Valenzuela

Introducción:

Las enfermedades metabólicas (EM) son trastornos producidos en la secuencia codificadora del ADN, llevando a una alteración en el metabolismo, que tiene consecuencias desadaptativas para el individuo.

Su herencia es autosómica recesiva y la mayoría de ellas son monogénicas, afectándose un sólo gen. Se produce una alteración en la síntesis de una proteína, siendo la mayoría parte de una enzima.

A la fecha se han descrito alrededor de 350 enfermedades en las cuales hay bloqueos de vías metabólicas, provocándose una acumulación de sustratos, disminución de un producto final de esa vía metabólica y/o la producción de metabolitos, por la apertura de vías metabólicas alternas (1) (fig.1). Es importante señalar que estos metabolitos son siempre altamente neurotóxicos y que un tratamiento nutricional revierte estas manifestaciones y previene el daño neurológico que estas ocasionan.

Las EM en el período neonatal presentan signos y síntomas muy inespecíficos o en algunas de ellas es asintomático. Son niños de término con buen peso de nacimiento, pero luego de un período variable de 1-10 días comienzan con un deterioro progresivo sin causa aparente. Los síntomas más frecuentes son: rechazo a la alimentación, vómitos, compromiso neurológico progresivo, hepatomegalia, ictericia, diarrea y olor especial en la orina.

Dentro de las EM se encuentran: alteraciones del metabolismo de las proteínas (aminoácidos), lípidos e hidratos de carbono (2).

En el metabolismo de los hidratos de carbono se han descrito ciertas deficiencias siendo las más frecuentes: la galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructosa, glicogenosis, intolerancia hereditaria a la lactosa.

En el metabolismo de la fructosa se producen varios déficit enzimáticos, destacándose tres:

1) La fructosuria, anormalidad metabólica benigna, causada por la ausencia de la enzima fructoquinasa. Los principales síntomas son: la hiperfructosemia y la hiperfructosuria alimentaria.

2) La deficiencia hereditaria a la fructosa-1,6-difosfatasa, se caracteriza por episodios de hiperventilación, apnea, hipoglicemia, cetosis y acidosis láctica, con recaídas y frecuentemente con curso letal en niños recién nacidos. La tolerancia a la fructosa en estos pacientes, aumenta rápidamente con los años. Los pacientes después de la infancia temprana presentan un desarrollo normal.

3) La intolerancia hereditaria a la fructosa, es producida por la deficiencia o ausencia de la enzimafructosa-1-fosfato aldolasa B, la que está presente en el hígado, intestino delgado y corteza renal (3).

De estas tres alteraciones sólo dos requieren un tratamiento dietético específico (deficiencia hereditaria a la fructosa-1,6-difosfatasa e intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF)). En esta última es necesario entregar un tratamiento nutricional sin fructosa, para lograr un balance metabólico en el niño con IHF. Es por esta razón que el esta revisión está enfocada al estudio de las causas, fisiopatología y tratamiento de la IHF.

Dentro del tratamiento nutricional es importante identificar los alimentos con contenido de fructosa y aquellos libres de ella para entregar una adecuada educación alimentaria. Junto con esto, es relevante conocer los medicamentos de uso habitual en pediatría que sean libres de fructosa, sacarosa y sorbitol para apoyar el seguimiento integral que tienen estos pacientes a través de su desarrollo y de esta forma lograr el objetivo principal de prevenir los daños que esta patología ocasiona.

Antecedentes:

Fructosa:

La fructosa (B-D-fructosa) es un monosacárido del grupo de las hexosas cetosas, su estructura está formada por seis átomos de carbono. Tiene actividad óptica levorotatoria en solución, de aquí su antiguo nombre de levulosa (4).

Como todo hidrato de carbono, desde el punto de vista químico está compuesto por carbono, hidrógeno y oxígeno, en la relación de un átomo de carbono y uno de oxígeno por cada dos de hidrógeno (C6 H12 O6) (5).

A pesar de no contener grupos aldehídos, la fructosa tiene un poder de reducción de aproximadamente un 98% en relación al de la glucosa.

Cuando la fructosa es ingerida por vía oral, es absorbida por el intestino delgado a la mitad de la velocidad que los otros monosacáridos: glucosa y galactosa. En el intestino delgado humano, la fructosa no es convertida a glucosa y una gran proporción es absorbida como tal.

Al administrar a través de vena periférica, una dosis de 0,5 g/kg peso corporal por 30 minutos, la fructosa desaparece dos veces más rápido que la glucosa (3).

Estudios de utilización de fructosa, durante perfusión prolongada en sujetos con venas hepáticas cateterizadas, se ha demostrado que aproximadamente la mitad de la carga de fructosa es llevada al lecho esplácnico, encontrándose un 75% en el hígado, un 10% en el intestino delgado. La cateterización de la vena renal muestra que alrededor del 20% de la carga de fructosa intravenosa es retenida por el riñón.

En cuanto al transporte de la fructosa, se han propuesto diferentes mecanismos. La existencia de un sistema específico que es diferente al de la glucosa pero que opera más lentamente. Otro mecanismo posible es un proceso de difusión mediado por un transportador, así como también un mecanismo de transporte activo.

La fructosa no entra al hepatocito libremente, esto se ha demostrado por el gradiente en declive entre las concentraciones intra y extracelular. Estudios realizados en hígado de rata, donde se consideró el registro de fructosa ingerida y la metabolizada concuerdan con un transporte mediado por transportador.

Estudios de competición indican que la fructosa es transportada dentro del hepatocito por el mismo sistema de la glucosa y galactosa.

Un transporte específico para la fructosa requiere una concentración de 25mM para la media máxima de saturación y es insensible a la glucosa y la insulina.

Metabolización de la fructosa:

Los principales sitios de metabolización de la fructosa se encuentran en el hígado, riñón e intestino delgado, esto se debe a que en estos tejidos se encuentran los sistemas enzimáticos para su metabolización.

El sistema de metabolización de la fructosa está compuesto por tres enzimas: la fructoquinasa, la aldolasa tipo B y la trioquinasa. Las cuales convierten a la fructosa en metabolitos intermediarios de las vías glicolíticas y gluconeogénicas.

La metabolización de la fructosa dará como resultado la obtención principalmente de glucosa (50-70%), lactosa más piruvato (20-25%) y finalmente glicógeno (8%). Estudios realizados con fructosa radioactiva han encontrado que esta también puede ser convertida en triglicéridos a razón de 1-3%.

La fructosa es metabolizada a fructosa-6-fosfato, catalizada por la hexoquinasa, al misma enzima que lleva a cabo la fosforilación de la glucosa a manosa. Sin embargo la afinidad de esta enzima por la fructosa es muy baja, comparada con la afinidad que presenta con la glucosa, no siendo esta vía la principal en la metabolización de la fructosa.

La fructoquinasa cataliza la fosforilación de fructosa a fructosa-1-fosfato, no siendo específica para ella, ya que es también utilizada por la L-sorbosa y D-xilulosa entre otras. La afinidad de esta enzima por la fructosa es muy alta, esto queda demostrado por su muy baja Km en el hígado. El donante de fosforíl para esta reacción es el ATP y resulta inhibida por el ADP, que es un producto de la reacción. La actividad de esta enzima no se ve afectada por el ayuno ni por la insulina.

La fructosa-1-fosfato es catalizada a D-gliceraldehído y dihidroxiacetona fosfato en forma reversible, por la enzima aldolasa B que se encuentra en el hígado. Esta enzima además, actúa sobre la fructosa-1,6-difosfato, produciendo gliceraldehído-3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato. Se han encontrado otras dos enzimas aldolasas: la aldolasa A (músculo) y aldolasa C (cerebro).

Esta enzima tiene además, la función de catalizar la condensación de la dos triosa fosfatos, para luego estas ser metabolizadas a glucosa, representando este último paso el destino de la metabolización de la fructosa en el hígado.

La degradación del D-gliceraldehído a gliceraldehído-3-fosfato es catalizada por otra enzima hepática, la trioquinasa, que luego es degradada directamente en la glicólisis. El donante de fosforíl para esta reacción es el ATP.

El otro fosfato de triosa, la dihidroxiacetona fosfato se convierte reversiblemente en gliceraldehído-3-fosfato por acción de la enzima triosa fosfato isomerasa.

Otras enzimas participantes en el metabolismo de la fructosa son: fructosa-1,6-difosfatasa, llamada también hexosa difosfatasa, quien cataliza la degradación de fructosa-1,6-difosfato a fructosa-6-fosfato y fósforo inorgánico, en una reacción irreversible. La reacción contraria es realizada por la fosfofructoquinasa en una reacción igualmente irreversible. Debido a su irreversibilidad, ambas enzimas juegan un rol importante en la dirección del flujo metabólico hacia la glicólisis o gluconeogénesis.

La fructosa-1,6-difosfatasa es inhibida por la fructosa-6-fosfato y fósforo

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