La salida de las células T de los ganglios linfáticos está controlada por un quimiotáctico lipídico

9.7. La salida de las células T de los ganglios linfáticos está controlada por un quimiotáctico lipídico

La salida de linfocitos del tejido linfoide está mediada por un gradiente de esfingosina 1-fosfato (S1P). El nivel de esfingosina 1-fosfato (S1P) en el tejido linfoide es bajo en comparación con la linfa eferente, formando así un gradiente S1P (indicado por sombreado). El receptor S1P 1 (S1PR1) expresado en células T ingenuas responde al gradiente S1P.

En ausencia de reconocimiento de antígeno, la señalización S1PR1 promueve la salida de las células T de las zonas de células T al vaso linfático eferente. Las células T activadas por un aumento de las células dendríticas que expresan antígenos CD69, lo que causa una disminución del S1PR1 expresión y retención en la célula T zona. Las células T efectoras eventualmente reexpresan S1PR1 al disminuir la expresión de CD69, y por lo tanto la salida del nódulo linfático.

FTY720 inhibe las respuestas inmunitarias impidiendo que los linfocitos vuelvan a la circulación, por lo tanto, los secuestran en los tejidos linfoides y causan una rápida aparición de la linfopenia (una falta de linfocitos en la sangre).

In vivo, el FTY720 se vuelve fosforilado e imita al S1P como agonista en los receptores del S1P. FTY720 fosforilado puede inhibir la salida de linfocitos por efectos sobre las células endoteliales que aumentan la formación de uniones estrechas y cierran los portales de salida, o por la activación crónica de los receptores S1P, lo que conduce a la inactivación y la disminución de la regulación del receptor.

9.8. Las respuestas de las células T se inician en los órganos linfoides secundarios por células dendríticas activadas.

Los órganos linfoides secundarios se mostraron por primera vez como importantes en la iniciación de las respuestas inmunitarias adaptativas mediante ingeniosos experimentos en los que se aislaba una vuelta de piel de la pared del cuerpo para que tuviera circulación sanguínea pero no drenaje linfático. El antígeno colocado en el regazo no provocó una respuesta de las células T, lo que demuestra que éstas no se sensibilizan en el propio tejido infectado. Más bien, los patógenos y sus productos deben ser transportados a los tejidos linfoides. Los antígenos introducidos directamente en el torrente sanguíneo son recogidos por las células presentadoras de antígenos en el bazo. Los patógenos que infectan otros sitios, como una herida cutánea, son transportados en la linfa a través de vasos linfáticos y atrapados en los ganglios linfáticos más cercanos al sitio de la infección (ver Sección 1-16). Los patógenos que infectan las superficies mucosas son transportados directamente a través de la mucosa a los tejidos linfoides como las amígdalas o los parches de Peyer, así como a los ganglios linfáticos que drenan.

La entrega de antígeno de un sitio de infección al tejido linfoide es activamente ayudada por la respuesta inmune innata. Un efecto de la inmunidad innata es una reacción inflamatoria que aumenta la tasa de entrada de plasma sanguíneo en los tejidos infectados y por lo tanto aumenta el drenaje de líquido extracelular en la linfa, llevando consigo el antígeno libre que se lleva a los tejidos linfoides.

Aún más importante para la iniciación de la respuesta adaptativa es la activación de las células dendríticas tisulares que han absorbido partículas y antígenos solubles en el sitio de la infección.

Las células dendríticas pueden activarse a través de sus TLR y otros receptores de reconocimiento de patógenos (véase el capítulo 3), por daño tisular o por citoquinas producidas durante la respuesta inflamatoria. Las células dendríticas activadas migran al ganglio linfático y expresan las moléculas co-estimulantes que se requieren, además del antígeno, para la activación de las células T ingenuas.

En los tejidos linfoides, estas células dendríticas presentan antígeno a los linfocitos T ingenuos y células T específicas del antígeno primario para dividirse y madurar en células efectoras que vuelven a entrar en la circulación.

Los macrófagos, que se encuentran en la mayoría de los tejidos, incluido el tejido linfoide, y las células B, que se encuentran principalmente en el tejido linfoide, pueden ser activadas de manera similar por los receptores de reconocimiento de patógenos para expresar y actúan como células presentadoras de antígenos.

A distribución de las células dendríticas, macrófagos y células B en un ganglio linfático se muestra esquemáticamente en la Fig. 9.13.

Sólo estos tres tipos de células expresan las moléculas co-estimulantes necesarias para activar de manera eficiente las células T, y expresan estas moléculas sólo cuando se activan en el contexto de la infección.

Sin embargo, estas células activan las respuestas de las células T de distintas maneras.

Las células dendríticas toman, procesan y presentan antígenos de todo tipo de fuentes, y están presentes principalmente en las áreas de células T, donde impulsan la expansión clonal inicial y la diferenciación de las células T ingenuas en células T efectoras.

Por el contrario, las células B y los macrófagos se especializan en procesar y presentar antígenos solubles y antígenos de patógenos intracelulares, respectivamente; interactúan principalmente con efector Las células T CD4 ya imprimadas antes de dendrítica celdas para alistar colaborador funciones de los Células T.

9.9. El cambio de clase en respuestas de anticuerpos dependientes del timo requiere la expresión de ligando CD40 por la célula T auxiliar y es dirigido por citocinas

Los anticuerpos son notorios no sólo por la diversidad de sus sitios de unión a antígenos, sino también por su versatilidad como moléculas efectoras. La especifi cidad de una respuesta de anticuerpo está determinada por el sitio de unión al antígeno, que consta de los dos dominios V variables, VH y VL. Por otra parte, la acción efectora del anticuerpo está determinada por el isotipo de su región C de cadena pesada (sección 3-1). Un dominio V de cadena pesada dado puede asociarse con la región C de cualquier isotipo mediante el proceso de cambio de clase (sección 4-20) que ocurre después de que las células B se activan en las zonas de células T de órganos linfoides y pueden continuar en los focos primarios y en una proporción de las células en el centro germinal. Más adelante en este capítulo se describirá la forma en que los anticuerpos de cada clase contribuyen con la eliminación de agentes patógenos. Los reordenamientos de DNA que subyacen el cambio de clase y confi eren esta diversidad funcional sobre la respuesta inmunitaria humoral están dirigidos por citocinas, en especial las liberadas por células T CD4 efectoras.

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