La vitamina K (VK)

INTRODUCCIÓN

La vitamina K (VK) es una conocida vitamina soluble en lípidos

que incluye dos tipos: naturales VK1 y VK2, y

tipos sintéticos, conocidos como VK3, VK4, y VK5. VK1, también

conocida como filoquinona, fue identificado por primera vez por accidente

por la presa [1] y de la presa et al [2] por sus propiedades anti-hemorrágica

actividades en 1929. VK1 es ubicuo y abundante en

vegetales de hoja verde, ya que juega un papel directo en

fotosíntesis. Realiza las funciones clásicas de VK

que ayudan a la producción de proteínas de coagulación de la sangre [3-5].

VK2 es también conocida como menaquinona (MK), los subtipos

de los cuales se sintetizan principalmente por bacterias limitadas.

Se almacenan principalmente en productos de origen animal. El VK2

subtipos, que se caracterizan por el lado de isoprenoides

longitud de la cadena. MK-4 difiere de las otras, que son MKs

sintetizada por bacterias, tales como MK-7, MK-8, MK-9 y,

en que es el subtipo más común VK2 en animales.

Es un subtipo único, ya que normalmente se sintetiza

de VK1 in vivo [6-8]. Además de VK1 y VK2, VK3

es un coagulante eficaz [9]. A diferencia de las formas naturales seguros

y otras formas sintéticas de VK, VK3 (menadiona) es

considerado tóxico debido a grandes dosis han sido

demostrado que causa diversos efectos adversos, tales como alérgica

reacciones, anemia hemolítica, y citotoxicidad en el hígado

las células [10]. Aparte de su uso clínico como una hemostasis

medicina, VK4 se ha informado recientemente de tener

efectos inhibidores sobre el cáncer de próstata [11]. VK5 se utiliza en

muchas áreas, como la industria de alimentos para mascotas para inhibir

el crecimiento de hongos [12] y se ha demostrado para imitar la

efecto de la insulina [13].

PANORAMA DE VK METABOLISMO

VK dieta se absorbe en el intestino delgado

junto con grasa de la dieta [14]. Los últimos hallazgos han demostrado

que un transportador de colesterol, NiemannPick

C1-como 1, es un regulador clave de VKS intestinales

de absorción [15]. Pese al rápido metabolismo del VK en el tejido,

lo que resulta en relativamente bajo de almacenamiento corporal [16],

La deficiencia de VK primaria es rara en adultos sanos. En

Además de la dieta promedio, que ofrece un montón

de VK, otros mecanismos de mantener su equilibrio dentro

el cuerpo humano. El ciclo de VK juega un papel crítico en

mantenimiento de la función VK. El ciclo procede a través

la carboxilación y de epoxidación llevado junto

por carboxilasa gamma-glutamil (GGCX) y

VK epóxido reductasa (VKOR) [17,18]. El producto, VK

epóxido, juega un papel importante como un cofactor en la sangre

producción del factor de coagulación y se reconvierte a continuación,

a VK por VKOR [19]. Es bien conocido que la warfarina-y

otros 4-hidroxicumarinas bloquear la actividad de VKOR

para inhibir la coagulación [20,21], sin embargo, la identificación de

el gen de VKOR fue un hallazgo reciente [22,23]. Más recientemente,

se demostró que la deficiencia de VKOR causada temprana

letalidad postnatal en un modelo de ratones knockout debido a

severa hemorragia intracerebral [24]. Durante décadas fue

creído que VK1 tenía el potencial de transformarse en

MK-4 de forma endógena en los animales [8,25]. Esto fue probado

por experimentos con ratones [26,27]. Recientemente, el mismo grupo

encontrado que Ubia prenyltransferase que contiene 1 (UBIAD1),

un homólogo humano de la preniltransferasa Mena, es una

MK-4 humana enzima biosintética. Además, se

demostró que UBIAD1 está situado en el ER y que

no es suprimida por la warfarina [7].

LA PARTICIPACIÓN DE VK EN CELULAR Y

La biología del tumor

Además de la función inicialmente identificada de VK como una

cofactor en la producción de factores de coagulación funcionales

a través de la formación de residuos Gla en el hígado, la proteína Gla

fue identificado en las proteínas de la matriz ósea, tales como

osteocalcina en 1975 [28], y la participación de VK en el

fisiología ósea se ha estudiado [29]. Además, puesto

los investigadores 1980 han demostrado la anti-proliferativa

efectos de VK en varias líneas celulares de cáncer, incluyendo

(HCC) [30-33]. Aunque las nuevas funciones atractivas

de VK se informó, los mecanismos de la función VK

más allá de su papel en la activación de la coagulación hepática

factores seguía sin conocerse. En 2003, Tabb et al [34] identificado

el receptor de esteroides y xenobióticos (SXR), también

conocido como PXR, como un ligando de VK2 y demostró que SXR

la expresión génica mediada en una línea celular de osteosarcoma.

Curiosamente, este grupo de investigación demostró además

SXR que se expresa abundantemente en el hígado y que

regula recíproca del factor nuclear kappa B (NF-kB) -

expresión de genes regulados [35].

Los efectos antitumorales de VK eran atractivos para

investigadores que estudian la biología del cáncer. Otsuka et al [36]

informó que VK2 inhibió el crecimiento de células de HCC como

así como su capacidad de invasión a través de la activación de la proteína

quinasa A (PKA) y la posterior inhibición de la Rho

activación. También demostraron la activación de

los factores de transcripción AP-2, USF-1 y CREB en

Células HCC mostrando la acumulación nuclear de Serphosphorylated

CREB, aunque las funciones de estos

factores en la supresión inducida por VK2 del crecimiento celular

y la invasión no se conocen.

Hemos revelado que VK2 inhibe el crecimiento de

células HCC humanos por la supresión de la expresión de ciclina D1

a través de la inhibición de la activación de NF-kB mediante la supresión

La actividad IKK [37]. La supresión de la activación de NF-kB por

VK2 también se observó en lipopolisacárido mediada

la activación de macrófagos [38] y en la mediada por VK

supresión de la osteoclastogénesis de las células óseas

través de la vía RANK / RANKL [39,40]. Ha sido

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Jinghe X et al. La vitamina K y carcinoma hepatocelular

demostró que VK2 inhibe la expresión de

metaloproteinasas de la matriz que contienen NF-kB vinculante

motivos en su región promotora [41], y aumenta la

La inhibición del crecimiento inducida por 5-fluorouracilo de células de HCC

mediante la inhibición de la activación de NF-kB [42]. Además, hemos

dilucidado que VK2 inhibe la activación de NF-kB

a través de la inhibición de la proteína quinasa C (PKC) -alfa

y -epsilon actividades quinasa, así como a través de la

posterior inhibición de PKD1 activación [43]. Tenemos

recientemente encontró que VK2 suprimida inducible por hipoxia

factor de (HIF) -1 actividad alfa través de la inhibición

de PKC mediante la inhibición de la translocación de HIF a la

núcleo [44].

Otra función interesante de VK en la supresión

del desarrollo de tumores es su capacidad para inducir la apoptosis

en ciertas células cancerosas. Matsumoto et al [45] mostró que

VK2 apoptosis inducida en células Hep 3B a través de la

activación de AP-1. Apoptosis inducida por VK2 se muestra

para ser asociado con el estado de p53 en el HCC humana

línea celular [46]. Recientemente Karasawa et al [47] demostró

VK2 que se une covalentemente a Bcl-2 antagonista de asesino

1, un factor proapoptótico mitocondrial mediada. los

mejora de la apoptosis cuando se utilizó en VK2

combinación con retinoides acíclicos (ACR) ha informado [48,49].

Kanamori et al [49] las células Huh7 tratadas con

la combinación de VK2 y ACR y encontró que VK2

además ACR inhibe sinérgicamente el crecimiento de Huh7

células mediante el aumento de la apoptosis. Cuando se combina con

ACR, VK2 inhibe la activación de Ras, seguido por el

inhibición de la fosforilación de ERK. Curiosamente, Suzuki

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