Modificaciones postraduccionales

Resumen

La diversidad de formas covalentes distintas de proteínas (el proteoma) excede en gran medida el número de proteínas predichas por las capacidades de codificación de ADN debido a modificaciones postraduccionales dirigidas. Las enzimas dedicadas a tales modificaciones de proteínas incluyen 500 proteínas quinasas humanas, 150 fosfatasas de proteínas y 500 proteasas. Los principales tipos de modificaciones covalentes de proteínas, como la fosforilación, acetilación, glicosilación, metilación y ubiquitilación, se pueden clasificar según el tipo de cadena lateral de aminoácidos modificada, la categoría de la enzima modificadora y el grado de reversibilidad. Los eventos químicos como el empalme de proteínas, la maduración de proteínas fluorescentes verdes y las autoactivaciones de proteasomas también representan modificaciones postraduccionales.

1. Introducción

Existen dos mecanismos principales para expandir la capacidad de codificación de los 6 000 (levadura) a 30,000 genes (humanos) en genomas eucariotas para generar diversidad en los proteomas correspondientes, el inventario de todas las proteínas en una célula u organismo. Los proteomas pueden ser de dos a tres órdenes de magnitud más complejos (> 1 000 000 especies moleculares de proteínas) de lo que predecirían los genomas codificadores. La primera ruta de diversificación de proteínas es a nivel transcripcional, mediante empalme de ARNm, incluido el empalme alternativo específico de tejido. 1 ,  2 Este es un tema central en el metabolismo del ARN en la biología eucariota.

La segunda ruta hacia la expansión del proteoma es el enfoque de esta revisión: la modificación postraduccional covalente (PTM) de proteínas en uno o más sitios. 3Como su nombre lo indica, estas son modificaciones covalentes que ocurren después de que el ADN ha sido transcrito en ARN y traducido en proteínas. Las proteínas nacientes o plegadas, que son estables en condiciones fisiológicas, se someten a una batería de modificaciones catalizadas por enzimas específicas en las cadenas laterales o la columna vertebral. La diversificación del proteoma por modificación covalente se produce en procariotas, pero se encuentra mucho más ampliamente en las células nucleadas, tanto en términos de tipos de modificaciones como de frecuencia de ocurrencia. Alrededor del 5% de los genomas de eucariotas superiores pueden dedicarse a enzimas que realizan modificaciones postraduccionales de los proteomas.

Se producen dos amplias categorías de proteína PTM (Esquema 1 ). El primero incluye todas las adiciones covalentes catalizadas por enzimas de algún grupo químico, generalmente un fragmento electrofílico de un cosustrato, a un residuo de cadena lateral en una proteína. La cadena lateral modificada suele ser rica en electrones, actuando como nucleófilo en la transferencia. La segunda categoría de PTM es la escisión covalente de esqueletos peptídicos en proteínas, ya sea por acción de proteasas o, menos comúnmente, por escisión autocatalítica. La proteólisis limitada para controlar la ubicación, la actividad y la vida útil de cada proteína en el medio intracelular y extracelular es una estrategia central para la regulación de la composición y función de los proteomas.

Esquema 1

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Dos categorías de modificaciones postraduccionales de proteínas: 1) modificación covalente de una cadena lateral de aminoácidos nucleófilos por un fragmento electrofílico de un cosustrato; 2) escisión de un esqueleto de proteína en un enlace peptídico específico.

Las modificaciones covalentes de proteínas se pueden clasificar a lo largo de varios ejes. Uno es por la identidad de la cadena lateral de la proteína modificada; 15 de las 20 cadenas laterales de aminoácidos proteinógenos comunes experimentan dicha diversificación (Tabla 1 ). Otra clasificación es la del fragmento de cosustrato o coenzima que se acopla enzimáticamente a la proteína y la naturaleza química concomitante de la modificación de la proteína. Este catálogo incluye SMetilación dependiente de adenosilmetionina (SAM), fosforilación dependiente de ATP, acetilación dependiente de acetil CoA, ribosilación de ADP dependiente de NAD, fosfopantetetinilación dependiente de CoASH y sulfosilación dependiente de fosfoadenosinefosfato (PAPS). Un tercer eje de categorización de PTM es la nueva función habilitada por la adición covalente. Estos incluyen la ganancia en la función catalítica de las enzimas que han adquirido grupos de biotinilo, lipoilo y fosfopanteteinilo atados, cambios de dirección subcelular para proteínas que experimentan diversas modificaciones de lípidos (prenilación, palmitoilación, fijación de anclaje de glicosilfosfatidilinositol (GPI)) y la orientación de la proteína modificada para la destrucción proteolítica por ubiquitilación para marcar el transporte a lisosomas o proteasomas.

Tabla 1. Modificaciones de proteínas postraduccionales en las cadenas laterales. [una]

Residuo Reacción Ejemplo

Áspid fosforilación proteína tirosina fosfatasas; reguladores de respuesta en sistemas de dos componentes

isomerización a isoAsp

Glu metilación proteínas receptoras de quimiotaxis

carboxilación Gla residuos en la coagulación sanguínea

poliglicinacion tubulina

poliglutamilación tubulina

Ser fosforilación proteínas serina quinasas y fosfatasas

O-glicosilación muesca de O-glicosilación

fosfopanteteinilación ácido graso sintasa

autocleavages formación de enzima piruvamidilo

Thr fosforilación proteína treonina quinasas / fosfatasas

O-glicosilación

Tyr fosforilación tirosina quinasas / fosfatasas

sulfatación CCR5 maduración del receptor

orto ortografía respuestas inflamatorias

TOPA quinona maduración de amina oxidasa

Su fosforilación proteína quinasas sensor

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