Mucosa ocular

Mucosa ocular • La vía ocular es una de las vías de administración menos precisa, pero es generalmente bien aceptaba por el paciente. Constituye un desafío para la administración de drogas en razón de su anatomía, las características de permeabilidad de la córnea, el sistema lagrimal y el parpadeo. Su mayor desventaja es el breve tiempo de contacto con la superficie de absorción. Córnea • Formada por un epitelio pavimentoso de 5 o 6 hileras de células de espesor. Hacia el interior conecta a través de la membrana de Bowman con el estroma, que constituye el 85 a 90 % de la córnea, constituido por colágeno hidratado. Finalmente tenemos un delgado endotelio que constituye una barrera menor. El epitelio y el endotelio poseen mayor proporción de lípidos. Se nutre por difusión desde la esclerótica y líquidos de cámara anterior. Párpados - Glándulas • Párpados: protegen de la agresión externa. Están constituidos por piel, músculo, cartílago (en el superior) y conjuntiva. Existen distintas glándulas: – las de Meibomio producen una secreción oleosa que ayuda en la distribución de la película lagrimal e impide su evaporación (que se seque el ojo). – cerca de las pestañas hay glándulas sudoríparas y sebáceas que proveen lubricación a las pestañas y evitan la evaporación de las lágrimas. Aparato lacrimal Líquido lacrimal • Este líquido tiene un pH entre 7,2 y 7,4, pierde fácilmente CO2 alcalinizándose. Su densidad es 1,001 a 1,005 y el descenso crioscópico es de – 0,52º C. • Composición de las lágrimas: • Agua 98,2 g % • Residuo sólido 1,8 % Cenizas 1,05 % • Materia orgánica 0,75 % • Materia orgánica: • Proteínas totales 0,669 (albúmina 0,394 y globulinas 0,275) • Urea 0,030 • Glucosa 0, 065 • Iones:Cloruro 0,658 La cc de ClNa varía con el estado fisiológico • Sodio 0,44 del individuo entre 0,66 y 1,4 %. • Potasio 0,12 • Nitrógeno total 0,158 • Nitrógeno no protéico 0,051 • Amoníaco 0,005 • Además cont pequeñas cantidades de P, Ca, sulfocianuro, colesterol y sustancias grasas. • Existe una proteína alcalina (lisozima) con poder antibacteriano. Las proteínas dan a las lágrimas poder buffer (equilibrio proteína - proteinato). Otros sistemas tampón: bicarbonato-ácido carbónico y fosfato ácido - fosfato biácido. Biodisponibilidad • La medicación se deposita en el saco conjuntival. El Vol máx que puede albergar es de 30 µl. El Vol normal de las lágrimas está entre 5 y 7,5 µl. Las gotas oftálmicas oscilan entre 50 y 75 µl. • El tiempo de contacto es breve. Esto puede mejorar con el agregado de un viscosante (15 a 25 cps). • La conjuntiva no permite el paso de electrolitos, solo atraviesan sustancias no ionizadas. La principal vía de absorción es la transcorneal. Debe existir un cierto equilibrio ionizado – no ionizado para que una droga pueda penetrar. Todo esto es válido cuando la estructura del ojo está intacta (sano). Biodisponibilidad Droga en solución Difusión Tamaño y forma pH Tonicidad de partícula Film lagrimal Irritación - Lagrimeo - Derrame Secreción lagrimal Metabolismo Absorción - conjuntival - corneal Biodisponibilidad • La BD de soluciones acuosas administradas por esta vía oscila entre el 1 y 10 % de la dosis total administrada. En general se puede considerar que la absorción por esta vía es rápida. El t1/2 de soluciones isotónicas instiladas es de unos 15 segundos en humanos. • Las suspensiones poseen acción más prolongada, debido al depósito de partículas insolubles que se van disolviendo a medida que se absorbe. El tamaño de partícula no debe superar los 10 µ para aumentar la velocidad de disolución. El almacenamiento prolongado y los cambios de temp pueden producir crecimiento del tamaño de partícula. • Las pomadas tienen mayor BD por mayor tiempo de contacto con los tejidos. Producen mayor dificultad para la visión, por lo que se recomienda su administración nocturna. La droga se incorpora en solución o como polvo micronizado a una base de vaselina blanca y aceite mineral o gel de polietileno y aceite mineral. Formas farmacéuticas Gotas Solución o suspensión acuosa Líquida Solución o suspensión oleosa (mayor contacto, visión turbia) Medicación para el ojo Lavajes o baños oftálmicos u oculares Semisólida Pomadas oftálmicas Sólida Polvos (uso veterinario) Discos o insertos oculares (sist. poliméricos) Soluciones oftálmicas (FA7) • Son soluciones estériles, esencialmente libres de partículas extrañas, apropiadamente preparadas y envasadas para la instilación en el ojo. • Valor de isotonicidad: El líquido lagrimal es isotónico con la sangre, teniendo un valor de isotonicidad que corresponde al de una solución de cloruro de sodio al 0,9%. • Algunas soluciones oftálmicas son necesariamente hipertónicas para mejorar la absorción o proporcionar suficiente concentración del p.a. para ejercer una acción efectiva. Dado que el volumen empleado de tales soluciones es pequeña, la dilución con el líquido lagrimal tiene lugar rápidamente y el malestar de la hipertonicidad es solo temporal. Soluciones oftálmicas (FA7) • Regulación del pH: Frecuentemente, por razones de compatibilidad, estabilidad o eficacia, el pH de las soluciones oftálmicas es diferente al pH de las lágrimas. Las lágrimas normales tienen un pH de aproximadamente 7,4 y poseen cierta capacidad reguladora. La aplicación de una solución al ojo estimula la secreción lagrimal y la neutralización rápida de cualquier exceso de protones o hidroxilos. Es importante que las soluciones reguladoras de pH que se emplean interfieran lo menos posible con este proceso. Soluciones oftálmicas (FA7) • Conservación: Las soluciones oftálmicas pueden envasarse en envases multidosis no mayores a 15 ml cuando se destinen para el uso individual de un paciente y cuando las superficies oculares están intactas. Es obligatorio que los envases primarios para las soluciones oftálmicas estén sellados con un cierre inviolables para que la esterilidad esté asegurada al momento de emplearse por primera vez. Estas soluciones deben contener un conservante para impedir el crecimiento o destruir los microorganismos que se introducen accidentalmente cuando el envase se abre durante el uso. • Cuando se destinen para uso en procedimiento quirúrgicos, las soluciones oftálmicas, aunque deben ser estériles, no deben contener conservantes, ya que pueden ser irritantes a los tejidos oculares. Gotas oftálmicas • Acciones: anestésicos locales, antiinfecciosos, antiinflamatorios, mióticos, midriáticos y productos para el diagnóstico. Suspensiones oftálmicas (FA7) • Son preparaciones líquidas estériles que contienen partículas sólidas dispersadas en un vehículo líquido destinadas para la aplicación sobre el ojo. Es imperativo que tales suspensiones contengan el p.a. en forma micronizada para impedir la irritación y/o la excoriación de la córnea. Las suspensiones oftálmicas no deben presentar aglutinación o agregación. Lavajes oculares • Se emplean para eliminar partículas extrañas y secreciones. Se aplican dirigiendo suavemente en dirección oblicua y se deja fluir desde el ángulo interno hacia el ángulo externo del ojo. Suelen venir acompañadas de copas lavaojos, cuyo uso no es muy recomendable por razones de higiene. Ungüentos oftálmicos (FA7) • Se elaboran con sustancias esterilizadas bajo condiciones asépticas y cumplen con los requisitos de Ensayos de esterilidad. • Los ungüentos oftálmicos deben contener conservantes para impedir el crecimiento de los microorganismos que se introducen accidentalmente cuando el envase se abre durante el uso, a menos que e especifique de otro modo en la monografía correspondiente, o que la fórmula misma sea bacteriostática. El p.a. se agrega a la base del ungüento como una solución o como un polvo micronizado. El ungüento terminado debe estar exento de partículas grandes y debe cumplir con los requisitos de Partículas metálicas en ungüentos oftálmicos. Sistema de liberación ocular (FA7) • Está destinado para ser localizado en el fondo del saco conjuntival inferior del cual el p.a. difunde a través de una membrana a una velocidad constante. Requisitos de colirios: • Esterilidad • No irritar – Tamaño de partículas – pH – Presión osmótica • Limpidez • Estabilidad Sistemas reguladores de pH • Sistema de Hind y Goyand: Este sistema divide las drogas en dos grupos: – Bases del grupo I: sales de cocaína, epinefrina, pantocaína, procaína, novocaína, dionina, etc. Para estas bases emplea una solución de pH 5. La base se encuentra en equilibrio entre porción ionizada y no ionizada. A medida que se va absorbiendo, el equilibrio se desplaza hacia la porción no ionizada. Si se emplearan pH mayores queda mucha base libre que resulta irritante para el ojo. Solución para el grupo I: Acido bórico...................... 22 g Cloruro de benzalkonio..... 1:10 000 Agua destilada c.s.p. ......... 1 000 ml El cloruro de benzalkonio es el conservador. Se usa en esta cc ya que a mayor cc (1:5 000) produce lesiones de córnea reversibles o irreversibles (1:3 000). En caso de que este conservador sea incompatible, se reemplaza por nitrato de fenil mercurio 1:100 000. En gral no se usan ésteres del ácido p-hidroxibenzóico por ser irritante. – Bases del grupo II: atropina, efedrina, homatropina, nafazolina, pilocarpina, escopolamina, clorhidrato de difenhidramina, etc. Para este grupo se emplea solución de pH 6,5 – 6,8: Fosfato monosódico........... 8,006 g Agua destilada c.s.p. ......... 1 000 ml Generalmente mezclada en partes iguales con sc. fosfatada de Sorensen pH 6,8. El agua que se usa debe ser del tipo que se emplea en preparación de inyectables (agua recientemente destilada). Puede usarse también agua destilada esterilizada. Sistemas reguladores de pH Sc. PO4H2Na Sc. PO4HNa2 pH ClNa p/isotonizar 90 10 5,91 0,52 80 20 6.42 0.51 70 30 6.47 0.50 (1) 60 40 6.64 0.49 50 50 6.81 0.48 (2) 40 60 6.98 0.46 30 70 7.17 0.45 20 80 7.38 0.44 10 90 7.73 0.43 5 95 8.04 0.42 Soluciones reguladoras Sorensen: Sistemas reguladores de pH • Soluciones reguladoras Sorensen: Solución ácida: Bifosfato de sodio anhidro (PO4HNa2).....8 g Agua destilada esterilizada c.s.p. ...........1 000 ml Solución alcalina: Fosfato de sodio anhidro (PO4H2Na)...... 9,47 g Agua destilada esterilizada c.s.p. ........... 1 000 ml Estas soluciones precipitan sales de cinc y facilitan el desarrollo de hongos. Como ventaja: no contienen sales extrañas al ojo como boratos y carbonatos. Las soluciones reguladoras deben conservarse en envases de vidrio duro de volumen que no supere los 100 ml bajo refrigeración. Todo el equipo empleado para medir, mezclar y filtrar debe estar estéril. Sistemas reguladores de pH • Soluciones matrices de Gifford El sistema se compone de dos soluciones: - ácida: Acido bórico 1,24 % Cloruro de potasio (isotonizante) 0,74 % - alcalina: Carbonato de sodio anhidro 2,12 % Agua destilada c.s.p. El ácido bórico cristalizado en solución 19 g/l es isotónico y tiene pH 4,8. Estabiliza bases del grupo I. Mezclando ambas soluciones se obtiene un rango variable de pH. Actualmente han caído en desuso por ser hipertónicas. Después de preparar las soluciones reguladoras se debe verificar el pH para prevenir errores en la preparación. Sistemas reguladores de pH ml sc. ácida ml sc. alcalina pH sc. Nº 30 0.00 5.0 Acida Nº 1 30 0.05 6.0 Acida Nº 2 30 0.10 6.2 30 0.15 6.4 30 0.20 6.6 30 0.30 6.8 30 0.60 7.0 30 1.00 7.2 30 1.50 7.4 Alcalina Nº 1 30 2.00 7.6 30 3.00 7.8 30 4.00 8.0 Alcalina Nº 2 30 8.00 8.6 Alcalina Nº 3 •Soluciones matrices de Gifford Sistemas reguladores de pH • Soluciones matrices de Atkins y Pantin El sistema se compone de dos soluciones: - ácida: Acido bórico 1,24 % Cloruro de sodio para isotonizar (diferencia con el anterior) Agua destilada - alcalina: Carbonato de sodio anh 2,12 % Agua destilada c.s.p. Sistemas reguladores de pH • Soluciones matrices de Palitzch Son más estables por no tener carbonato. El sistema se compone de dos soluciones: - ácida: Acido bórico 1,24 % Cloruro de sodio (isotonizante) Agua destilada - alcalina: Borato de sodio anhidro 1,9 % Agua destilada Las combinaciones dan rango de pH de 5-8,4. Sistemas reguladores de pH Ac. bórico 0,2 M (ml) Borax 0,2 M (ml) pH gr ClNa para 100 ml 97 3 6.77 0.22 94 6 7.09 0.22 90 10 7.36 0.22 85 15 7.60 0.23 80 20 7.78 0.24 75 25 7.94 0.24 70 30 8.08 0.25 65 35 8.2 0.26 55 45 8.41 0.26 45 55 8.60 0.27 40 60 8.69 0.27 30 70 8.84 0.28 20 80 8.98 0.29 10 90 9.11 0.30 Sistemas reguladores de pH • Soluciones de Acetato de sodio – ácido bórico - Solución alcalina de acetato de sodio (pH 7,6) Acetato de sodio.3 H2O....... 20 g Agua destilada c.s.p. .......... 1000 ml - Solución de ácido bórico (pH 5) Acido bórico crist. ............. 19 g Agua destilada c.s.p. ......... 1 000 ml Ambas soluciones son isotónicas. Se esterilizan en autoclave envasadas en frascos de vidrio neutro y se almacenan en lugar fresco por un tiempo que no supere los 3 meses. Mezclándolas se obtienen soluciones isotónicas de distinto pH: Sistemas reguladores de pH ml sc. Ac.Na ml sc. ác. bórico pH - 100 5 5 95 5.7 para scs. de NO3Ag 10 901 6.05 para scs. de NO3Ag 20 80 6.3 30 70 6.5 40 60 6.65 50 50 6.75 p/sales de alcaloides (1) 60 40 6.85 70 30 6.95 80 20 7.1 90 10 7.25 95 5 7.4 100 - 7.6 Regulación de pH • Las soluciones de elección son las de bórico 1,9%, fosfato de sodio 6,8 y acetato de sodio/bórico. • En Farmacopeas y textos diversos aparecen listas de drogas usadas en colirios con el pH a que es óptima su solubilidad. • Algunos microorganismos alteran el pH normal de la lágrima y se emplean para corregir soluciones a pH tal que no permita el desarrollo. Ej. el neumococo no desarrolla en medio ácido, estafilococos y estreptococos son sensibles a tratamientos alcalinos. Isotonización • Se realiza para disminuir la irritación que puedan producir los colirios. • Se controla con el descenso crioscópico. El descenso crioscópico del líquido lagrimal es 0,52º C (es el producido por una solución de ClNa 0,90%). La Farmacopea Española exige descensos crioscópicos entre 0,50 y 0,60 (entre 0,40 y 0,80 es tolerable). Se emplean soluciones hipertónicas solo cuando la concentración necesaria del principio activo lo hace inevitable. Si la tonicidad se aleja de valores fisiológicos resulta irritante y produce lagrimeo que contrarresta el efecto. • Los principales isotonizantes son cloruro de sodio y glucosa por tener pocas incompatibilidades, ser fáciles de manejar, económicos y abundantes. El isotonizante debe ser un soluto inactivo. Métodos de cálculo • Método de Van Hont Bohme Se basa en la Ley de Raoult D = k . P . 1000 donde P: peso de soluto M . L M: peso molecular del soluto L: peso de la solución k: descenso crioscópico molar • para 100 g de solución: D = k . P . 10 k del agua destilada = - 1,86 M • Si trabajo con electrolitos debo introducir un factor i por disociación: sal catión + anión (70% ionización) cada 100 moléculas de sal incorporadas a la solución tendré: cationes 70 aniones 70 sin ionizar 30 total 170 partículas factor i = 1,7 (viene codificado) entonces: D = i . k . P . 10 M Métodos de cálculo • Método de Lumiere y Chevrotier: Se basa en conocer los descensos crioscópicos de soluciones de distintas drogas al 1% (vienen tabulados). • Método del Equivalente de cloruro de sodio (E): El equivalente en cloruro de sodio representa la cantidad de cloruro de sodio que equivale en presión osmótica a 1 g de la droga problema. Los valores de E también se encuentran tabulados.

...