NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLE TIPO IIB

NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLE TIPO IIB

INDICE:

RESUMEN 3

INTRODUCCIÓN 4

SINONIMIA 6

DEFINICIÓN 7

CLASIFICACIÓN 8

MODO DE HERENCIA 10

EPIDEMIOLOGÍA 11

ASPECTOS NORMALES 12

CUADRO CLÍNICO 14

FISIOPATOLOGÍA 17

ETIOLOGÍA 20

DIAGNÓSTICO CLÍNICO 23

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 28

DIAGNÓSTICO PRENATAL 30

TRATAMIENTO 32

TERAPIA GENICA 33

ASESORAMIENTO GENÉTICO 34

CASO CLÍNICO 36

CONCLUSIÓN 39

BIBLIOGRAFÍA 39

RESUMEN

La neoplasia endócrina múltiple (NEM) es un trastorno genético que compromete a las glándulas endócrinas de las personas afectadas. Se han clasificado en dos grandes grupos: NEM 1 y NEM 2, a su vez la NEM 2 se clasifica en NEM 2A, NEM 2B y Carcinoma Medular de Tiroides Familiar (FMTC). En este trabajo se abordan los aspectos generales y particulares de la neoplasia endócrina múltiple tipo 2B. La causa es una mutación puntual en el protooncogén RET, el cual codifica para una proteína tirosina quinasa (RET). RET se localiza en la banda 10q11.2. El protooncogén mutado (oncogén) produce una proteína anormal con una ganancia de función, al promover la proliferación acelerada de las células neuroendócrinas propiciando la formación de tumores. La NEM 2B se hereda con un rasgo autosómico dominante que compromete a la glándula tiroides y a la médula suprarrenal, causando Carcinoma Medular de la Tiroides (CMT) y feocromocitoma. Estos pacientes, además, presentan neuromas mucosos, ganglioneuromas intestinales y habitus marfanoide. Hasta el 50% de los casos de NEM 2B ocurren de manera esporádica, tiene una penetrancia alta y la relación con respecto al género es de 1:1. Actualmente el tratamiento se limita a la tiroidectomía así como la extirpación de la glándula suprarrenal. Es recomendable realizar la tiroidectomía profiláctica en casos de historia familiar de NEM. La terapia génica, enfocada al carcinoma medular de tiroides, no pretende reemplazar la tiroidectomía terapéutica y profiláctica como primera opción para tratamiento, sin embargo en los casos de recurrencia o metástasis podría ser muy útil y convertirse en la terapia estándar en un futuro próximo.

INTRODUCCIÓN

En la actualidad, es importante para todo médico, conocer las diferentes entidades patológicas que se generan a partir de una mutación genética, ya que como profesional de la salud, estará en contacto directo con afecciones de esta índole y es su deber estar capacitado para poder diagnosticarlas y tratarlas. Entre estas patologías destacan las neoplasias de origen genético como las Neoplasias Endócrinas Múltiples (NEMs).

En este documento se proporciona una visión general de los acontecimientos históricos que han influido en la descripción de las endocrinopatías múltiples, tanto en su etiología como en su tratamiento, identificando el gen mutado y la función de la proteína codificada por este. Más adelante se explica detalladamente las características implicadas en el desarrollo de la neoplasia endócrina múltiple 2B, como son: la etiología, la fisiopatología, el tratamiento y la terapia génica, entre otros conceptos, que son importantes en la comprensión de este trastorno genético.

Por convención se denomina RET a la proteína tirosina quinasa que es codificada por RET (en cursiva), que es el protooncogén.

Antecedentes históricos

• 1903 Erdheim primera descripción de paciente con enfermedad endócrina múltiple (acromegalia, adenoma hipofisiario y agrandamiento de 3 paratiroides)

• 1952 De Courcy y De Courcy informaron que un alto porcentaje de pacientes con feocromocitoma tenían coexistencia con bocio difuso o nodular, o carcinoma de tiroides

• 1953 Underdahl junto con otros colaboradores, reportan 8 casos de un síndrome de adenomas hipofisiarios, paratiroideos y pancreáticos

• 1954 Wermer nota que este síndrome está transmitido con rasgos dominantes

• 1959, Harzard y cols., describieron por primera vez el Carcinoma Medular de Tiroides (CMT).

• 1961 Sipple fue el primero en señalar la relación entre CMT y feocromocitoma.

• En 1966 Williams y Pollock observaron que algunos pacientes presentaban, además neuromas múltiples en las mucosas y rasgos marfanoides, labios abultados, mandíbula prominente con CMT y feocromocitomas

• En 1968 este síndrome de CMT, feocromocitoma e hiperparatiroidismo se denominó NEM 2. Durante la década de los 70 se clasificaron como NEM 2A y NEM 2B.

• En 1968 Gorlin publicó por primera vez la asociación entre CMT, feocromocitoma y neuromas mucosos

• En 1989 Ishizaka y cols., localiza el oncogén RET en 10q11.2. Debido a la ubicación, sugirieron que esto podría ser el gen relacionado a la neoplasia endócrina múltiple tipo 2.

SINONIMIA

• MEN IIB

• Neuromas mucosos con tumores endócrinos

• Neoplasia Endócrina múltiple tipo 2B

• Ganglioneuromatosis del aparato digestivo

• Síndrome de Wagenmann-Froboese

• Síndrome de Sipple (NEM 2)

• Síndrome de Gorlin (NEM 2B)

• Síndrome de los neuromas mucosos

• Endocrinopatía múltiple 

DEFINICIÓN

Neoplasia endócrina múltiple1

Es un trastorno hereditario en el cual una o más glándulas endócrinas son hiperactivas y forman un tumor. Se caracteriza por hiperplasia, adenoma o carcinoma de diferentes sistemas.

Las glándulas afectadas más a menudo son las paratiroides, pituitaria, páncreas, tiroides y suprarrenales.

Las células que participan tienen un origen embriológico común en el neuroectodermo, además de la capacidad para captar aminoácidos y posteriormente descarboxilarlos.

Se transmite obedeciendo a un patrón hereditario autosómico dominante con penetrancia alta.

Los estudios familiares y de ligamento genético han relacionado el NEM 1 con deleciones en el brazo largo del cromosoma 11 y el NEM 2 con la región pericentromérica del cromosoma 10.

TRASTORNOS ASOCIADOS A LOS 3 TIPOS DE NEOPLASIA ENDÓCRINA MULTIPLE (NEM)

Trastorno NEM-I NEM-IIA NEM-IIB

Adenomas paratiroideos 90% 25% Raro

Tumores de células de islotes pancreáticos 30 – 75% - -

Adenomas hipofisiarios 50 – 65% - -

Carcinoma medular de tiroides - >90% >90%

Feocromocitomas - 50% 60%

Neuromas mucosos/habito marfanoide - - 100%

CLASIFICACIÓN

Se han definido tres síndromes distintos de NEM: cada uno de ellos se hereda como un rasgo dominante autosómico, con un alto grado de penetrancia, una expresividad variable y un pleiotropismo importante.

NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLE TIPO I (O SÍNDROME DE WERMER)2

Es un padecimiento poco frecuente, caracterizado por la presencia de tumores endocrinos o apudomas en páncreas, paratiroides y adenohipófisis.

Su presentación clínica varía considerablemente, dependiendo de la localización, naturaleza y cantidad de hormona secretada.

En general, las características clínicas y bioquímicas de las NEM son similares a los tumores de presentación esporádica.

Ha sido identificado un gen causal supresor tumoral (al menos para las paratiroides), mapeado en el brazo largo del cromosoma 11 (locus 11q13), identificándose predisposición genética en el 50% de los miembros de la familia.

NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLE TIPO 2

Es una enfermedad hereditaria, caracterizada por carcinoma medular de tiroides, hiperparatiroidismo y feocromocitoma.

En el carcinoma medular de tiroides (NEM 2A y 2B, tipo familiar), se ha asociado a una mutación en el protooncogén RET, que probablemente es predictivo en un 100% de la aparición de este tumor.

• NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLE TIPO 2A3

Se caracteriza por la presencia de tumor de médula suprarrenal, adenoma de paratiroides y carcinoma medular de tiroides.

Alrededor de 50% presentan feocromocitomas, lo que eleva la presión arterial debido a la adrenalina y otras sustancias que producen estos tumores. La hipertensión puede ser intermitente o constante, y con frecuencia es muy alta.

Alrededor de un 25% de los pacientes con la enfermedad tipo 2A tiene glándulas paratiroideas hiperfuncionantes y presentan síntomas de tener concentraciones elevadas de calcio en la sangre, lo que puede provocar cálculos renales y, a veces, insuficiencia renal.

En otro 25%, las glándulas paratiroideas aumentan de tamaño sin producir grandes cantidades de hormona paratiroidea, de modo que no se observan trastornos relacionados con valores elevados de calcio.

• NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLE TIPO 2B4

Investigaciones recientes han identificado el gen responsable, que se localiza en el cromosoma 10 en el sitio del protooncogén RET.

Se caracteriza por asociar carcinoma medular de tiroides, feocromocitomas y neuromas mucosos.

Los neuromas del tercio distal de la lengua son la característica más común. El CMT que se produce se desarrolla a una edad temprana y se ha constatado incluso a los 3 meses de edad.

La forma de CMT que aparece en el NEM 2B crece y se extiende más rápidamente que la de la NEM 2A.

Es frecuente la aparición de anomalías de la columna vertebral, sobretodo una curvatura exagerada, y anomalías de los pies y

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