Práctica 1 Formación de índoles

Práctica 1

Formación de índoles

Obtención de 1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol

Objetivos

Preparar 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol según la síntesis de índoles de Fischer.

Revisar la importancia biológica de los derivados del indol.

INTRODUCCIÓN.

El indol es un compuesto heterocíclico aromático con estructura bicíclica que consta de un anillo de benceno fusionado a un anillo de pirrol. Se encuentra en pequeñas cantidades en alquitrán de hulla y en esencias de jazmín y de azahar. También aparece en las heces de los seres vivos, como producto de degradación bioquímica del triptófano (aminoácido que constituye la mayoría de las proteínas). Es comercialmente sintetizado a partir de fenilhidracina y ácido pirúvico.

La preparación de derivados de indol a partir de precursores no heterocíclicos puede lograrse por numerosas rutas, mediante precursores relativamente sencillos, estos pueden ser intermediarios sintéticos, que se utilizan para la elaboración de fármacos con actividad farmacológica.

Uno de los métodos de gran importancia para su obtención, es la síntesis de Fischer. Dicha reacción se lleva a cabo entre fenilhidracinas y cetonas.

Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de zinc, también se puede utilizar ácido sulfúrico o fluoruro de boro, como catalizador. Ocurre una transposición catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona, con eliminación de agua y NH3. La condensación del carbonilo con la arilhidracina determina la naturaleza de los sustituyentes R1 y R2.

La síntesis de Fischer ha sido durante más de 100 años uno de los métodos más importantes para la síntesis de derivados de indol, ya que los sustituyentes de estas moléculas, permite obtener diversos compuestos de interés farmacéutico. El indol es la sustancia base de un gran número de compuestos importantes que se producen en la naturaleza. El Indol y los alquilándoles simples son sólidos cristalinos incoloros y con una gama de olores.

Los índoles son probablemente los compuestos heterocíclicos más ampliamente distribuidos en la naturaleza que tienen importancia medicinal. El triptófano es un aminoácido esencial y como tal es un componente de la mayoría de las proteínas; que también sirve como un precursor biosintético para una amplia variedad de triptamina-indol, y 2,3-dihidroindol-que contiene metabolitos secundarios.

En este trabajo se preparó el 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol por medio de la síntesis de índoles de Fischer y se investigó la importancia biológica de los derivados del indol y sus medios de preparación

FUNDAMENTO QUÍMICO DE LA SÍNTESIS DE FISCHER

Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de boro, ácido polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposición, catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3. Los grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultan.

Con cetonas asimétricas, la ciclación intramolecular de la hidrazona puede conducir a dos indoles isómeros en distintas proporciones según las condiciones utilizadas, en medios fuertemente ácidos, puede predominar el indol menos sustituido.

Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrógeno de la hidrazona, la ciclación puede tener lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles isómeros.

Si el sustituyente G es electroatractor, los dos isómeros (4- y 6-) se forman aproximadamente en la misma proporción. En cambio si G es un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el isómero sustituido en 6.

MÉTODOS GENERALES PARA LA PREPARACIÓN DE INDOLES

Síntesis de Madelung: Un o-acilaminotolueno es tratado conuna base tal como potasio o el ter-butóxico de LDA.

Síntesis de Bischler: Un α-hidroxi- o α-halo-cetona es tratado con un arilaminas en presencia ácida.

Síntesis de Reissert: Un ο-nitrotolueno reaccionó con oxalato de dietilo en presencia de una base. El grupo nitro de la resultante α-ceto-éster es reducido a amino y la ciclación se produce de forma espontánea. El éster sustituyente en el indol puede ser removido por hidrólisis o por descarboxilación térmica.

Síntesis de Gassman: Un N-cloroanilina y un β-ceto-sulfuro de un sulfonio, formando una sal sulfonio del haluro, de la que se somete seguido de un reordenamiento sigmatrópico en el cierre del anillo

IMPORTANCIA BIOLÓGICA DE LOS DERIVADOS DEL INDOL

En el área farmacéutica el indol y sus derivados tienen una aplicación para el tratamiento de enfermedades como el cáncer, la neuropatía periferal y alteraciones neurodegenerativas. Así mismo, los anillos indólicos N-sustituidos son clasificados como inhibidores de enzimas o agentes antiinflamatorios, analgésicos, antirreumáticos y antihipertensivos. También se ha reportado que el indol posee una amplia variedad de propiedades anticonvulsivas, cardiovasculares y antibacteriales.

Los derivados de indol son muy comunes en la naturaleza y algunos de ellos tiene considerable importancia bioquímica. El mismo indol se ha aislado de ciertas esencias de flores, incluyendo el aceite de jazmín. El aminoácido triptófano es el más importante de losderivados sencillos del indol. Su biogénesis no esta completamente elucidada, aunque se cree que procede de la condensación de la serina con el indol; este a su vez parece que se forma a partir del acido antranílico y de dos carbonos de azúcar ribosa.

Algunos derivados 3-sustituidos incluyen a escatol (3-metilindol), el cual posee un olor fecal, y el acido 3-acetico indol (se vende como polvo de raíz).

...