Receptores

RECEPTORES

Desde hace casi un siglo, los científicos postularon que la detección de las señales extra celulares debería involucrar receptores, estructuras que reconocen al mensajero extracelular y que transducen el mensaje al ambiente intracelular. La detección y la cuantificación de estos receptores ha sido posible desde la década de 1960 con el desarrollo de técnicas de detección muy sensibles que emplean ligandos radiactivos.

Hoy en día sabemos que la respuesta celular a una molécula mensajera, designada en forma general como ligando(hormona, citosina, factor trófico o neurotransmisor), depende de su enlace o interacción con un receptor específico para ese ligando. Generalmente, el receptor es una proteína que puede estar localizada en la superficie de la célula blanco, el citosol o núcleo. Las interacciones o uniones ligando- receptor son de alta afinidad, no covalentes, y ocasionan un cambio conformacional en el receptor, el cual inicia una serie de reacciones que conducen a un cambio en la función celular.

La mayoría de receptores identificados han sido descritos en base a su capacidad para unirse a ligandos radiactivos particulares, estudios que han permitido caracterizar su especificidad y su cinética de enlace. En algunos casos usando reactivos entrecruzados que permiten enlazar covalentemente receptores con sus ligandos, ha sido posible establecer el peso molecular aproximado del receptor, al visualizar estos complejos a través de electroforesis en gel y sustrayendo el peso del ligando. Sin embargo, la poca abundancia de estos receptores integrales de membrana dificultaba su caracterización bioquímica detallada. Con el advenimiento de las técnicas de biología molecular ha sido posible clonar y determinar la estructura primaria de muchos receptores. El ligando no se metaboliza en productos útiles, no es un intermediario en ninguna actividad celular y no tiene propiedades enzimáticas. La única función del ligando parece ser la de cambiar ciertas propiedades del receptor que indican en el interior de la célula la presencia de un ligando específico en el ambiente extracelular. En algunas células blanco, la degradación o modificación del ligando puede modificar o terminar la respuesta al mensajero. Uno de los efectos más comunes de la unión de ligandos a muchos tipos de receptores de superficie es el aumento o disminución generalmente de poca duración en la concentración de segundos mensajeros. Entre los segundos mensajeros más importantes están: 3´,5´-AMP cíclico, 3´,5´-GMP cíclico, 1,2-diacilglecerol, inositol 1, 4,5-trifosfato y Ca+2.

La respuesta de una célula o tejido a mensajeros específicos está determinada por los receptores que posee y por el estado metabólico o de diferenciación celular, el cual pudo haber sido modificado previamente por otros ligandos, de ahí que el mismo receptor pueda estar presente en distintas estirpes celulares, y el enlace de su ligando pueda desencadenar distintas respuestas en cada estirpe celular. En vista de que su localización celular y sus mecanismos transductores son diferentes, se discutirán primeramente los recetores de membrana celular y sus mecanismos propagadores de la señal y al final del capítulo se presentarán los receptores nucleares.

• Receptores localizados en la membrana plasmática

En base a la similaridad de sus consecuencias, a la predicción de su estructura secundaria y terciaria, así como a sus actividades bioquímicas, es posible definir por lo menos cuatro grandes grupos o clase de receptores localizados en la superficie celular:

 Receptores con actividad enzimática.

 Receptores acoplados a proteínas G.

 Receptores sin actividad enzimática, pero asociados a proteínas citosólicas.

 Receptores accesorios o correceptores.

Grupo de receptores con actividad enzimática:

Los movimientos estructurales que unifican al grupo de receptores con actividad enzimas son las regiones o dominios citoplásmicos, los cuales son de naturaleza catalítica. Las diversas reacciones enzimáticas de las regiones citoplásmicos de este grupo de receptores incluyen: actividad de cinasas de proteínas, fosfatasas de proteínas y guanilato- ciclasas. Los mecanismos de activación de los receptores cinasa son lo mejor caracterizados, por lo que a continuación se discutirán brevemente.

Los receptores cinasa y en general las cinasas son enzimas que transfieren grupos fosfato a sus sustratos, la importancia fisiológica de este grupo de receptores es amplísima, pues son los responsables de medir las respuestas a hormonas como la insulina y otros factores de crecimiento celular. La cinasa de proteínas se clasifican de acuerdo a su especificidad por el sustrato: una clase fosforila residuos de tirosina y otra clase fosforila residuos de serina y treonina.

Los receptores con actividad de cinasas de la tirosina tienen una topología que determina que el dominio de unión al ligando esté separado del dominio cinasa por la membrana plasmática. En ausencia del ligando de estos receptores están en estado monomérico y al unirse al ligando se induce (o estabiliza) su homodimerización. Esta dimerización permite la transmisión de un cambio conformacional del dominio extracelular al dominio citoplasmático que activa el dominio catalítico y produce la autotransfosforilación de los receptores. Esto quiere decir que la cinasa de un receptor fosforila residuos del otro receptor, aunque hay excepciones y variaciones a este modelo. Este episodio de autofosforilación es el detonante de una reacción en cadena que no solo transduce y amplifica la señal, sino que también la dirige a múltiples blancos intercelulares. A partir del receptor autofosforilado, las respuestas celulares pueden ser inmediatas, como el incremento en la entrada de glucosa, o de largo plazo, como la activación transcripcional de ciertos genes, o el arranque de la división celular, todos ellos efectos del receptor de insulina.

La principal función de los sitios autofosforilados por estos receptores es la de servir como punto de anclaje de proteínas afectoras como la fosfolipasa Cy o la cinasa del fosfatidilnositol-4, 5, bisfosfato, las cuales a su vez pueden ser fosforiladas por la cinasa del receptor y así propagar intracelularmente la señal del ligando. Otras proteínas que se anclan a los residuos fosfotirosina de los receptores son las llamadas “proteínas acopladoras”, las cuales, gracias a su diseño modular, contribuyen a formar complejos multiproteicos que, generalmente a través de varios relevos de fosforilación, pueden hacer llegar el mensaje hasta

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