SÍNTESIS Y SECRECIÓN HEPÁTICA DE TRIACILGLICEROL: DGAT2 COMO EL VÍNCULO ENTRE LA GLUCEMIA Y LA TRIGLICERIDEMIA

SÍNTESIS Y SECRECIÓN HEPÁTICA DE TRIACILGLICEROL: DGAT2 COMO EL VÍNCULO ENTRE LA GLUCEMIA Y LA TRIGLICERIDEMIA

INTRODUCCIÓN

Los TAG (triacilgliceroles, también conocidos como triglicéridos) desempeñan múltiples funciones en células de mamíferos y en el tráfico de sustratos entre tejidos. El tejido adiposo blanco se especializa para su almacenamiento y, por tanto, no es sorprendente que sea el origen de múltiples señales (adipocinas) que realimentan al cerebro el estado energético a largo plazo del organismo, y también actúan directamente sobre otros tejidos.

El TAG que se acumula en tejidos distintos del adiposo se denomina «ectópico» y puede utilizarse como una fuente de energía local fácilmente disponible para tejidos oxidativos, la expansión de los niveles de lípidos ectópicos tiende a asociarse con la regulación metabólica y, en particular, las interacciones glucosa-ácido graso alterado.

TAG SÍNTESIS Y SECRECIÓN

La formación de TAG más puede ocurrir en una de dos maneras. En primer lugar, a través de la reesterificación de glicéridos parciales [DAG y MAG (monoacilglicerol)] que surgen por sí mismos de la hidrólisis parcial de los TAG preexistentes.

En el hígado, la síntesis de TAG es una parte integral de los mecanismos a través de los cuales el hígado orquesta el metabolismo de lípidos para todo el cuerpo, por lo que los ácidos grasos movilizados desde el tejido adiposo, o liberados en la circulación durante la lipoproteína lipasa en TRLs, son re-empaquetados en VLDL y recirculados a la periferia.

Sin embargo, el hígado es también el tejido que mantiene la homoeostasia de la glucosa, con la captación de glucosa y la liberación modulada continuamente para mantener la concentración de plasmágulos con límites de riñón relativamente bajos.

SECRECION DE TRLs

En hepatocitos y enterocitos, la secreción de TRL se produce a través del ensamblaje de partículas que contienen un núcleo hidrofóbico de TAG y ésteres de colesterilo, dentro de una capa hidrófila de fosfolípidos, colesterol y apoproteínas asociadas.

La mayor parte de la TAG está envuelta por el lecho citosólico del MRE para formar gotitas lipídicas 'citosólicas' que están limitadas por una capa de fosfolípidos única, cuyo proteoma consiste, aunque no exclusivamente, en muchas proteínas de membrana ER, además de otras que Se adquieren de manera independiente y reversible.

El corolario de este concepto era que habría una actividad DGAT (DAG aciltransferasa) expresada a ambos lados del MTC (es decir, a través de la barrera representada por la impermeabilidad de la bicapa lipídica a acil-CoA ) Para permitir que la síntesis de TAG se produzca en ambos aspectos de la membrana.

Aunque el mecanismo enzimático para la formación de acilcarnitina y la transferencia a través de la membrana ER no está tan bien estudiado como para las mitocondrias, hay observaciones de larga data que sugieren que existe un sistema análogo al de las mitocondrias en el MTC. Este modelo explicó la transferencia de la entidad de glicéridos a través del MTC, manteniendo separadas las TAG en las LD citosólicas y lumínicas ER.

DOS DGATs DISTINTOS

En los mamíferos, la DGAT1 se expresa en músculo esquelético, piel, intestino (íleon, colon) y testículo, con menores niveles de expresión en hígado y tejido adiposo. DGAT2 es similarmente ampliamente expresado con altos niveles de expresión en hepatocitos y adipocitos.

El rasgo fisiológico más destacado de DGAT1 y DGAT2 es que, aunque catalizan la misma reacción y están coexpresados ​​en la mayoría de las células, son redundantes, cuando la expresión de uno es interrumpida y la otra no puede sustituirla

Esto es particularmente importante no sólo porque permite que DGAT1 esterifique tanto los productos glicéridos de la hidrólisis de TAG, como también porque en los tejidos no hepáticos, MAG puede ser el sustrato principal para la síntesis de TAG (véase más adelante). De lo contrario, sólo hay pequeñas diferencias en las especificidades de sustrato entre las dos enzimas in vitro, que in vivo probablemente se verán abrumados por la especialización que se deriva de la compartimentación y las interacciones proteína-proteína.

LOCALIZACIÓN INTRACELLULAR Y TOPOLOGÍA DE MEMBRANA DE SITIOS CATALÍTICOS DGAT1 Y DGAT2

El descubrimiento de que la actividad DGAT se expresa en ambos aspectos del MTC sugiere que una de las proteínas DGAT recién descritas tendría su sitio activo expuesto en el aspecto citosólico del MTC y el otro en el aspecto luminal. La sobreexpresión exclusiva de la activesita DGAT2 está ahora bien establecida mediante el uso de varios enfoques diferentes.

La topología de DGAT1 es más compleja. Mientras que los enfoques de etiquetado de epítopo y proteolisis parcial concluyeron que el sitio catalítico DGAT1 se expresa exclusivamente en la parte latente del MRE, varias otras líneas de evidencia sugieren que la enzima tiene una topología dual, con su sitio activo expresado tanto en los aspectos abiertos como latentes de la ERM membrana.

El mecanismo molecular a través del cual DGAT1 logra su topología dual aún está siendo aclarado. Sin embargo, puede ser pertinente que DGAT1 existe como un tetrámero, porque la existencia de proteínas de membrana oligomérica con topología dual está ahora bien establecida.

La topología dual de proteínas de membrana oligoméricas se asocia con motivos topográficos débiles que flanquean los límites de sus dominios TM. Esto permite que cada protomer individual adopte una orientación independientemente de los otros protómeros dentro de la estructura oligomérica global, dando como resultado que sus sitios activos se expresen en ambos aspectos de la membrana.

PRE-REQUISITOS PARA LA SÍNTESIS Y LA SECRECIÓN DEL TAG HEPATICO

La importancia de la topología de DGAT1 en el TRE de hepatocitos es que permite mantener grupos de TAG distintos en ambos lados de la membrana en presencia de acción de lipasa. El hígado contiene varias lipasas que hidrolizan el TAG a altas velocidades tanto en el citosólico como en el LD luminal.

La constitución de la fracción pequeña (<5%) de los citados en VLDL-TAG Y humanos) a menos que el contenido de carbohidratos de la dieta sea aumentado sustancialmente. Por lo tanto, el hígado parece superficialmente depender de una cantidad «catalıtica» de ácido graso sintetizado de nuevo para permitir la síntesis y secreción hepáticas de TAG.

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