TEORIA DE RECEPTORES

TEORIA DE RECEPTORES:

La teoría clásica de los receptores postulada por A.J. Clark (1933), asume que la unión de un fármaco a su receptor es de carácter reversible y que el efecto de un fármaco va a ser proporcional al número de receptores ocupados, alcanzándose la máxima respuesta del fármaco cuando todos sus receptores estén ocupados. Estos postulados fueron posteriormente modificados por Ariens (1954), Stephenson (1954) y Furchgott (1956), quienes sugirieron que si bien el efecto de un fármaco es proporcional al número de complejos fármaco-receptor formados, en última instancia depende de la “actividad intrínseca” del fármaco en cuestión. Este nuevo concepto permite deducir que se puede alcanzar una misma respuesta máxima con dos fármacos que tengan la misma actividad intrínseca, aunque ambos muestren diferentes afinidades por el receptor, simplemente incrementando suficientemente las concentraciones del fármaco.

Actualmente, para caracterizar todos estos aspectos del mecanismo de acción de un fármaco, éste es habitualmente expresado en forma de curva dosis-respuesta, representando la relación existente entre la magnitud de la respuesta observada frente a la dosis administrada. Para la mayoría de los fármacos se obtiene una curva gradual, incrementándose el efecto farmacológico progresivamente al incrementarse la dosis. La correspondiente representación utilizando una escala logarítmica suele originar una curva de tipo sigmoidea en la que podemos determinar diversos parámetros, entre los que cabe destacar:

a) Eficacia: se corresponde con la máxima respuesta que va a producir un fármaco y va a depender, en principio, del número de complejos fármaco-receptor y de la eficiencia con la que este complejo desencadena la secuencia de eventos que conduce al efecto farmacológico.

b) Potencia: se corresponde con la actividad de un fármaco por unidad de peso o dosis. Generalmente la potencia de un fármaco se va a expresar en función de la concentración necesaria para alcanzar el 50% de la respuesta máxima (DE en el caso de fármacos agonistas; o como la concentración necesaria para bloquear el 50% de la respuesta (CI en el caso de fármacos antagonistas.) La comparación de la DE o la CI de dos fármacos permitirá definir potencias relativas entre éstos, siendo más potentes aquellos fármacos cuyas DE o CI sean menores.

c) Pendiente de la curva dosis-respuesta: es la pendiente de la parte media de la curva dosis-respuesta y expresa la gradación de los efectos del fármaco entre la dosis umbral y la dosis que produce el máximo efecto. Una pendiente elevada nos indicará que con pequeñas variaciones en la dosis del fármaco se conseguirán grandes variaciones en el efecto farmacológico, lo que resultará de gran importancia en el manejo clínico de los fármacos. Así, en fármacos con poca pendiente existirá un amplio margen de dosis y el peligro de intoxicación por sobredosificación será menor, y viceversa.

La curva dosis-efecto nos facilitará por tanto información sobre la respuesta máxima que podemos obtener con un nuevo fármaco, así como su comportamiento como agonista o antagonista. En el caso de los fármacos antagonistas, el desplazamiento y/o la modificación de la curva dosis-respuesta nos indicará de qué tipo de antagonismo se trata.

Así, los antagonistas de tipo competitivo se caracterizan por desplazar la curva dosis-respuesta de forma paralela hacia la derecha, sin que se produzcan cambios en la pendiente de la curva o en el efecto máximo, pudiendo alcanzarse éste aumentando suficientemente la dosis del agonista. Por el contrario, los antagonistas de tipo no competitivo van a producir una modificación de la pendiente de la curva dosis-respuesta y una disminución del efecto máximo, no pudiendo alcanzarse éste por mucho que se incremente la dosis del agonista.

4. Métodos para el estudio de los receptores

La localización del sitio de acción de los fármacos (receptor) va a estar condicionada en gran medida por las características físico-química del fármaco.

Así, aquellos fármacos con características polares e hidrosolubles van a presentar una gran dificultad para atravesar barreras biológicas (membranas celulares), por lo que necesariamente sus receptores se van a tener que localizar en la superficie celular. Por el contrario, los fármacos lipofílicos pueden atravesar fácilmente la membrana celular, pudiendo actuar tanto a nivel extracelular como a nivel intracelular. Un ejemplo de los primeros lo constituyen las hormonas peptídicas, que actúan sobre receptores de membrana; mientras que un ejemplo de los segundos lo constituyen las hormonas esteroideas, que actúan sobre un receptor citoplasmático.

Para la identificación, localización, cuantificación y caracterización de los diferentes receptores se han venido utilizando a lo largo de los últimos años diversos criterios, fundamentalmente aquellos de tipo farmacológico y los de tipo bioquímico.

La respuesta de un tejido a un fármaco es debida a la ocupación de los receptores por las moléculas del fármaco siendo la intensidad directamente proporcional al número de receptores ocupados". Ley de acción de masas.

F= Fármaco

R= Receptor (concentración de receptores en superficie)

K1 y K2 constantes de asociación y disociación.

La interacción fármaco-receptor es reversible por disociación de ambas partes, de acuerdo con la ley de acción de masas.

EN GENERAL, los efectos farmacológicos se deben a la interacción entre el medicamento y los componentes específicos del organismo llamados receptores. Los receptores son macromoléculas que pueden estar localizadas en la membrana celular o en el espacio intracelular, y se combinan con el fármaco para producir una reacción química cuya consecuencia es que modifica la función celular. Por lo tanto, para que el efecto biológico aparezca, debe ocurrir primero la unión del fármaco con su receptor. Esta interacción sucede por el establecimiento de uniones químicas, eléctricas o nucleares entre las partes activas de ambas moléculas. Mientras más fuerte sea la unión (Ej. es el caso de la unión covalente) más tiempo persiste el efecto farmacológico. En términos prácticos, esto puede significar la irreversibilidad del efecto. Existen otros tipos de unión que participan en la interacción fármaco-receptor, como los enlaces iónicos, los puentes de hidrógeno y los llamados enlaces de Van der Waals (uniones en las que intervienen fuerzas nucleares).

Habíamos mencionado la ionización de un fármaco como factor que influye en el paso a través de membranas. Esta ionización también afecta la interacción entre el fármaco y su receptor.

La teoría nos dice que la magnitud de una respuesta está determinada por el número de receptores ocupados. Se asume que una molécula de cualquier agonista (sustancia que tiene efectos "positivos") que ocupa un sitio receptor hace la misma contribución cuantal a la respuesta total que cualquier otro agonista. Dicho de otra manera, se consideran como enteros —pensando en las fracciones comunes— las unidades que se cuentan cuando se suman o se restan los efectos de agonistas o antagonistas, respectivamente. Sin embargo, hay ocasiones en que varios agonistas que aparentemente actúan en el mismo receptor producen respuestas máximas de magnitud diferente. A partir de estas observaciones se modificó la teoría del receptor adjudicando a cada fármaco dos propiedades independientes relacionadas con su combinación con el receptor: afinidad (tendencia de un fármaco a establecer un complejo o unión estable con el receptor) y eficacia o actividad intrínseca. Esta última describe la eficacia biológica del complejo fármaco-receptor. Se considera que las dos propiedades no son relativas: un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por un receptor, pero el primero tiene gran eficacia y poca el segundo. El concepto de eficacia consiste en que agonistas parciales (en el ejemplo que dimos de las fracciones comunes, de sustancias que no aportan enteros sino fracciones del efecto) pueden tener propiedades antagonistas si se les compara con agonistas más potentes.

El efecto farmacológico puede resultar de la puesta en marcha de una cascada de reacciones intracelulares iniciadas desde la superficie celular. En muchos casos, los efectos intracelulares resultan de la activación, iniciada por la ocupación del receptor, de los segundos mensajeros, moléculas capaces de fosforilar proteínas o modificar los estados energéticos de proteínas específicas. Estos segundos mensajeros se han identificado como derivados de nucleótidos cíclicos de adenina y guanina, los cuales constituyen familias con diversas acciones. Las modificaciones de los niveles intracelulares de calcio desempeñan un papel crítico en estas reacciones.

Disociación:

*Los fármacos pueden ser ácidos o bases

*La porción del fármaco no disociado es más liposoluble y difunde a través de la membrana con mayor facilidad.

*La disociación de un ácido débil tiende ser mayor a pH alto y menor a pH bajos. Por eso se alcaliniza la orina en una intoxicación por aspirina.

*Las membranas son permeables a la porción no disociada (no cargada) que es la que difunde.

*Si el fármaco es una base débil su disociación es mayor a pH bajo y menor a pH alto.

*La ionización no sólo afecta la velocidad de paso a través de las membranas sino que también la distribución de las moléculas de fármaco entre los compartimientos acuosos, si existen diferencias de pH. Ej. Plasma (7.4) y Orina (8).

*La aspirina (ácido) se concentra se concentra en el compartimiento de pH básico.

*La acidificación de la orina acelerará la excreción de bases débiles y retardará la de los ácidos.

*La alcalinización de la orina producirá lo contrario.

* Receptor: “estructura de tipo macromolecular, proteica principalmente, ubicada al exterior de la membrana, en el citoplasma o en el núcleo. Tienen la función de permitir la comunicación con sustancias endógenas que activan cambios Bioquímicos, Fisiológicos que dependen de cada receptor.

* “Cualquier componente que actúa con un compuesto químicos puede ser catalogado como receptor”

-Respuestas de los receptores:

Cambios en el flujo de iones.

Alterar alguna actividad enzimática.

Modificar la producción y/o estructura de una proteína.

-Tipos de unión a fármacos:

Enlace iónicos: son de poca energía y muy reversibles.

Uniones covalentes: requieren bastante energía para romperlos, son uniones fuertes a veces irreversibles

Puentes de hidrogeno

Uniones de Van der Walls

-Clasificación de los receptores:

1) Receptores con actividad enzimática: son estructuras de membrana, con actividad enzimática intrínseca, unido a la actividad de la tirosina cinasa, guanilciclasa, tirosinfosfatasa. Este receptor tiene una porción extracelular que es donde se fija el fármaco, produce una modificación de la molécula que modifica a su vez la parte intracelular del receptor que es el que tiene la función que desencadena la cadena de reacciones.

2) Receptor acoplado ala proteína G:

- Este receptor posee una estructura característica que comprende; 7 dominio, 3 asas intracelulares, 3 intracelulares, un grupo NH3 extracelular y un grupo OH intracelular.

- La unión del ligando activa a la proteína G que esta cercana al receptor, activa o inhibe a un sistema enzimático que se encuentra comunicado por medio de 2dos mensajeros.

- Es usado por aminas como: NA, aminoácidos, péptidos eucosanoides.

- Receptor: 7 dominio o regiones hidrofóbicas transmembrana unidos por asas hidrofílicas intramembranas. Cadena con NH3 terminal extracelular y COOH terminal intracelular. Entre el 5 y el 6 dominio se encuentra el sitio donde se encuentra el inicio de la cascada de reacciones.

3) Receptores unidos a canales iónicos:

- Constituidos por poros o subunidades proteicas que se organizan como canal.

- Permiten regular el flujo de iones al modificar este receptor canal.

- Receptores que requiere el organismo para actuar de forma rápida.

- Su activación produce hiperpolarización o despolarización de la membrana.

- Usados por: aminas, Ach nicotínicos, aa, GABA, Lisina, Benzodiazepinas.

- Sistema de cotransporte y antitransporte: en el SNC: Na + Cl – Dopamina

Asa de Henle: Na + Cl – 2 K Células cardiacas: Antitransporte 3 Na + Ca+

4) Receptores ligados a factores de trascripción:

- La activación del receptor a nivel intracelular permite la introducción en el núcleo regulando la expresión de algún tipo de gen.

Felipresina: Obtenida por síntesis, es un polipéptido que produce vasoconstricción selectiva vascular, es un pariente derivado de la vasopresina. La concentración máxima permitida es de 0.03 UI (unidades internacionales).

Se usa en soluciones cuando se usa prilocaína. Derivado de la hormona vasopresina secretada por la hipófisis. Actúa directamente en la fibra muscular lisa, no en sus receptores, especialmente en los capilares venosos, por lo que no se indica en procedimientos donde se quiere isquemia. Contraindicada en embarazadas, porque contrae el útero. Concentración 0,3 U.I. (unidades internacionales).

Adrenalina:

Broncodilatador, simpaticomimético y vasoconstrictor.

Similares comerciales: Epinefrina - Suprarenín

Vías de administración: Subcutánea (s.c) - intamuscular (i. m)

Acciones y usos:

Puede afectar la respiración por acción relajante sobre el músculo bronquial haciendo más evidente cuando el músculo está contraído.

Incrementa la frecuencia respiratoria, determinando la reducción del contenido de dióxido de carbono en sujetos normales. Hipertensora por estímulo miocárdico directo, acelera el ritmo cardíaco y vasoconstrictora periférica.

Interacciones:

- El uso simultáneo de adrenalina y betabloqueadores beta adrenérgicos (propanolol - atenolol) puede provocar hipertensión y un aumento del tono vagal provocando bradicardia. El efecto hiperglicémico de la adrenalina puede obligar a un aumento en la dosis de hipoglicemiantes en aquellos pacientes tratados previamente por Diabetes o intolerancia a los hidratos de carbono.

Reacciones adversas:

- Síntomas de estimulación excesiva de receptores simpáticos alfa y beta provocando ansiedad, temblores, palpitaciones taquicardia y cefalea. Dosis excesivas provocan hipertensión arterial y arritmias.

Contraindicaciones:

Hipertiroidismo.

Enfermedad cardiaca

Insuficiencia cerebro vascular.

Algunos de los efectos adversos más comunes son causados por el bloqueo de los receptores muscarínicos o de otros receptores monoaminérgicos y muchas interacciones medicamentosas de tipo farmacodinámico pueden explicarse por la acción sobre sistemas similares u opuestos (Richelson, 1991; Grebb, 1995):

Por bloqueo muscarínico:

Boca seca, visión borrosa (por la cicloplejia que lleva a midriasis), retención urinaria, constipación, delirium, disturbios eyaculatorios, glaucoma, taquicardia sinusal, hipertermia... Los efectos anticolinérgicos de la Atropina o la Benzoatropina pueden ser potenciados por la administración de ADT. El síndrome colinérgico puede presentarse si varios de estos medicamentos son utilizados concomitantemente. Los síntomas pueden incluir delirium, retención urinaria, hipertensión, taquicardia, hipertermia, disminución de la salivación, sudoración disminuida y reducción del peristaltismo. La administración de Fisostigmina, un medicamento que inhibe las colinestrasas, incrementa la concentración de acetilcolina y disminuye el bloqueo muscarínico. Desafortunadamente la Fisostigmina puede causar asistolia, especialmente si en el EKG se aprecia un bloqueo cardíaco o un QRS prolongado (Pentel & Peterson, 1986).

Por bloqueo dopaminérgico (D2):

Hiperprolactinemia, disfunción menstrual, disfunción sexual, acatisia, distonía, parkinsonismo, discinesia tardía, síndrome neuroléptico maligno. El efecto antagonista dopaminérgico (o agonista inverso) de los antipsicóticos puede ser contrarrestado con la administración de dopaminérgicos como Levodopa.

Por bloqueo alfa1-adrenérgico:

Mareo (predisposición a caídas y eventuales fracturas o hematomas subdurales en ancianos), hipotensión postural, vértigo, taquicardia refleja. Potenciación del efecto antihipertensivo del Prazosín y Terazosín.

Por bloqueo alfa2-adrenérgico:

Priapismo, bloqueo de los efectos antihipertensivos de la Clonidina y a-metildopa.

Por bloqueo de los canales rápidos de sodio:

Enlentecimiento de la repolarización, alteraciones de la conducción intracardíaca, reducción de arritmias a bajas concentraciones del fármaco inhibidor, arritmias y convulsiones a dosis elevadas del fármaco inhibidor.

Por bloqueo histaminérgico:

Hipotensión, sedación, ganancia de peso, potenciación de sustancias con efecto depresor del SNC.

Por estímulo de receptores 5-HT2:

Disfunción sexual, ansiedad, disturbios del sueño, mioclonus nocturno, acatisia.

Por estímulo de receptores 5-HT3:

Náuseas y vómitos, diarrea (a nivel del intestino o del área postrema en tallo cerebral).

Por incremento de los niveles sinápticos de serotonina:

Síndrome serotoninérgico (asociación de IMAOs con ISRS, Clomipramina o Trazodona). El síndrome serotoninérgico se describió inicialmente en los pacientes que consumían triptófano en grandes dosis y consiste en un estado de confusión, inquietud motora, mioclonus, hiperreflexia, diaforesis, estremecimientos y temblor. Al parecer es debido a la estimulación de receptores 5-HT1A (Smith & Prockop, 1962). La Metisergida, un antagonista no selectivo de la serotonina se ha utilizado con éxito en el control del síndrome serotoninérgico. Incluso el Propranol, el cual tiene un efecto antagonista del receptor 5-HT1A se ha mostrado eficaz (Guze & Baxter, 1986).

Por incremento de los niveles sinápticos de noradrenalina:

Temblores, inquietud, taquicardia, diaforesis, disfunción eyaculatoria. El efecto presor de la noradrenalina puede incrementarse tras la administración de ADT (especialmente aminas secundarias) o Venlafaxina o de inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina como Reboxetina.

Por agonismo sobre el complejo GABA:

Efectos depresores del SNC. El alcohol puede potenciar el efecto depresor de las benzodiacepinas, barbitúricos y narcóticos.

*Teoría de la Ocupación de los receptores:

F + R FR Efecto (depende de la [ ] del fármaco).

K1, K2, K3

K1 = constante de asociación.

K2 = constante de disociación.

K3 = A mejorado últimamente.

Para que ocurra el efecto el F sufre transformaciones químicas, hay traducción de información, unión de 2 MOENSa, (AMPc, GMPc, ión Ca++, INP).

*Unión de los fármacos a los receptores:

-Se efectúa de acuerdo a la ley de acción de masa.

-La velocidad de la reacción es igual al producto de los elementos que está a ambos lados.

-La ocupación de los receptores se relaciona con la concentración del fármaco.

-Los fármacos con alta afinidad por los receptores no necesitan ocuparlos en un 100%, para tener un efecto máximo (receptores de reserva  receptores no utilizados por el fármaco).

Importancia de la teoría de los receptores:

Enfoque molecular. Concepto de receptor farmacológico.

Localización.

Consideraciones generales:

Agonistas y antagonistas. Selectividad.

Propiedades de las drogas. Tipos de antagonismos.

Regla con excepciones. Receptores y Envejecimiento

Regulación hacia abajo y arriba. Reflejos disminuidos

Procesos sintéticos disminuidos. Alteración en la termorregulación

Morbilidad (Alzheimer, DM)

Clasificación de los Receptores:

Receptor: Tipos y subtipos:

Adrenérgicos Alfa (1, 2)

Beta (1, 2, 3)

Dopaminérgicos (D1 a D5)

Colinérgicos Nicotínicos (Nm, Ng)

Muscarínicos (M1, M2, M3)

Autacoides Histaminérgicos (H1, H2, H3)

Serotoninérgicos (5-HT1/5-HT7)

Angiotensina (AT1, AT2)

Bradiquininas (B1 y B2)

Opioides σ

Hormonas aa y medicamentos exógenos.

Receptores alfa adrenérgicos:

Músculo liso: Vasoconstricción y broncoconstricción

Corazón: Inotropismo positivo, arritmias

SNC: Inhiben la actividad eferente simpática

Esfínter gastrointestinal, vesical y uretral: Contracción

Glándulas sudoríparas: Aumenta secreción

Órganos sexuales: Eyaculación

Importancia clínica:

Congestión nasal: Fenilefrina, nafazolina

HTA: Prazosina, clonidina, metildopa

HPB: Prazosina, terazosina, alfuzosina

Incontinencia de esfuerzo: Agonistas alfa

Shock anafiláctico: Adrenalina

Receptores beta adrenérgicos:

Corazón: Estimulación

Digestivo: Reduce tono y motilidad

Riñón: Aumenta secreción de renina

Músculo liso: Vaso y broncodilatación, relajación uterina

Páncreas: Aumenta secreción de insulina

Músculo ciliar: Relajación

Importancia clínica:

Asma bronquial: Salbutamol

HTA: Metroprolol, acebutolol, atenolol

ICC: Carvedilol

Angina de pecho: Antagonistas beta

EAP y shock cardiogénico: Dobutamina

Glaucoma de < abierto: Timolol

Receptores dopaminérgicos:

Riñón: Vasodilatación

Sistema límbico: Delirios, alucinaciones

Ganglios basales: Inhibición

ZQDEB: Estimulación

Inhiben motilidad gástrica

Reducen secreción de prolactina

Importancia clínica:

Enf. de Parkinson: Madopar, Sinemet, Bromocriptina

ECA: Fenotiacinas, butirofenonas

Vómito, RGE: Metoclopramida, domperidona, fenotiacinas

Shock hipovélimico e ICC: Dopamina

Receptores colinérgicos (M)

Corazón: inhibición

Músculo liso: Contracción

Glándulas exocrinas: aumenta secreción

TGI: Aumenta tono y motilidad

Ojo: contrac. Músc. ciliar y esfínter pupilar

Órganos sexuales: erección masculina.

Estómago: secreción gástrica aumentada

Importancia clinica:

Ulcera péptica: Telenzepina

Paro cardiaco: Atropina

EPOC: Bromuro de Ipratropio

Glaucoma: Pilocarpina

Enf. de Parkinson: Trihexifenidil

Urgencia miccional: Oxibutinina

Intoxic. Órganofosforica: Anticolinérgico

Íleo, atonía vesical: Neostigmina

Xerostomía: pilocarpina, Betanecol

Ganglios autónomos: Estimulación (Crisis hipertensiva: Trimetafán)

Placa neuromuscular: Estimulación (Anestesia general, procederes endoscópicos: succinilcolina, pancuronio)

Importancia clínica de los receptores Nicotínicos:

Receptores histaminérgicos:

Vasos: Aumenta permeabilidad vascular, vasodilatación

Bronquios: Constricción

Estimula secreción salival, bronquial, intestinal, pancreática

Estómago: Estimula secreción gástrica

Importancia clínica:

Ulcera péptica: Famotidina, nizatidina

Procesos alérgicos: Difenhidramina, clorciclicina

Parkinsonismo: Anti H1

Vértigos: Meclicine

Vómitos: Dimenhidrinato

Receptores triptaminérgicos:

Vasos: Constricción

Bronquios: Constricción

Corazón: Crono, inotropismo positivo

Plaquetas: Agregación

Digestivo: Aumenta tono y motilidad

SNC: Dolor, sueño, conducta normal, TA, regulación de la temperatura corporal

Importancia clínica:

Vaciamiento digestivo rápido: Ciproheptadina

Ansiedad: Buspirona

Depresión: ISRS

La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor específico en las sinapsis del sistema nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autónomo (SNA), así como en los órganos diana de la división parasimpática. La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el encéfalo y es un neurotransmisor clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes áreas de asociación.

La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su significación es diversa y multifacética. Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con síndromes característicos como pérdida de memoria y atención, habla confusa y ataxia, confusión y desorientación.

Ácidos débiles: salicilatos, penicilinas, cefalosporinas, antibióticos betalactámicos, barbitúricos, derivados de la naftiridina, dicumarol, norfloxacina, metotrexato.

Bases débiles: alcaloides en general, antihistamínicos, anfetaminas, xantinas (cafeína-teofilina), meperidina, imipramina, amitriptilina, efedrina, trimetropin, isoniazida, eritromicina, metildopa, metoprolol, procaína, propranolol, morfina, noradrenalina.

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