Análisis de riesgos en la Gestión de Recursos Humanos: Mitigación y control

D. DEGRADACIÓN DEL HEMO

La ferroporfirina (hemo) de la hemoglobina, liberada en el bazo por los eritrocitos muertos, se degrada proporcionando Fe³+ libre y finalmente bilirrubina. Esta ruta también produce el color presente en las mezclas de sales biliares derivadas del colesterol (véase la Figura 2138).

El primer paso en la ruta de dos pasos que conduce a la bilirrubina, catalizado por la hemo oxigenasa, convierte el hemo en biliverdina, un derivado tetrapirrólico lineal (abierto) (Fig. 2227). Los otros productos de la reacción son Fe2+ y CO. El Fe2+ se une rápidamente a la ferritina. El monóxido de carbono es un veneno que se une a la hemoglobina (véase el Recuadro 51), y la producción de CO por la hemo oxigenasa asegura que, incluso en ausencia de exposición al ambiente, alrededor de un 1% del hemo de un individuo esté unido al CO.

La biliverdina se convierte en bilirrubina en el segundo paso, catalizado por la biliverdina reductasa Esta reacción se puede seguir colorimétricamente en un experimento familiar in situ. Cuando se sufre una contusión el color negro y/o púrpura que aparece se debe a la hemoglobina liberada por los eritrocitos dañados. Con el tiempo, el color pasa al verde de la biliverdina y posteriormente al amarillo de la bilirrubina. La bilirrubina es muy insoluble y viaja por el torrente sanguíneo umida a la seroalbúmina. En el hígado, la bilirrubina se transforma en el pigmento biliar bilirrubina diglucurónido. Este producto es lo bastante hidrosoluble para ser secretado, junto a otros componentes de la bilis, en el intestino delgado, donde enzimas microbianos lo convierten en varios productos, mayoritariamente urobilinógeno. Parte del urobilinógeno se reabsorbe en la sangre y se transporta al riñón en donde se convierte en urobilina, el compuesto qu da a la orina su color amarillo (Fig. 2227). El urobilinógeno que permanece en el intestino se convierte (en otra reacción dependiente de microbios) en estercobilina (Fig. 2227), que da a las heces el color marrón rojizo.

Un mal funcionamiento hepático o un bloqueo de la secreción biliar es causa de que la bilirrubina llegue desde el hígado a la sangre, lo que produce el amarilleo de la piel y del globo ocular, dolencia conocida como ictericia. La determinación de la concentración sanguínea de bilirrubina en los casos de ictericia es útil para el diagnóstico de la enfermedad hepática subyacente. Los recién nacidos tienen, a veces, ictericia debido a que no han producido aún suficiente glucuronil bilirrubina transferasa para modificar su bilirrubina. Un tratamiento tradicional para disminuir el exceso de bilirrubina consiste en la exposición a una lámpara fluorescente, que produce una conversión fotoquímica de la bilirrubina en compuestos que son más solubles y que se excretan más fácilmente.

Estas rutas de degradación del hemo juegan papeles significativos en la protección de las células contra las lesiones oxidativas y en la regulación de ciertas funciones celulares. El CO producido por la hemo oxigenasa es tóxico a concentraciones elevadas, pero a las concentraciones extremadamente bajas generadas durante la degradación del hemo podría tener una función reguladora y/o señalizadora. Tiene un efecto vasodilatador, muy parecido (aunque menos potente) que el óxido nítrico (que se discute más adelante). Concentraciones bajas de CO también tienen algunos efectos reguladores sobre la neurotransmisión. La bilirrubina es el antioxidante más abundante en los tejidos de mamíferos y es responsable de la mayor parte de la actividad antioxidante del suero. Sus efectos protectores parecen ser muy importantes en el desarrollo del cerebro de los niños recién nacidos. La toxicidad celular asociada con la ictericia puede ser debida a niveles de bilirrubina superiores a la albúmina sérica necesaria para solubilizarla.

Debido a estas variadas misiones de los productos de degradación del hemo, la ruta degradativa está sujeta a regulación, principalmente en el primer paso. Los humanos tienen al menos tres isozimas de la hemo oxigenasa (HO). La HO1 está muy regulada; la expresión de su gen está inducida por una amplia gama de condiciones de estrés (estrés traumático, angiogénesis (desarrollo incontrolado de los vasos sanguíneos), hipoxia, hiperoxia, choque térmico, exposición a la luz ultravioleta, peróxido de hidrógeno y otras muchas agresiones metabólicas). La HO2 se encuentra principalmente en el cerebro y en los testículos en donde se expresa de manera continua. El tercer isozima, HO3, aún no está bien caracterizado.

Tras aproximadamente 120 días en la circulación, los eritrocitos son captados y degradados por el sistema reticuloendotelial, particularmente en el hígado y en el bazo (fig. 219). Aproximadamente, el 85% del hemo destinado a la degradación proviene de los eritrocitos. El resto procede de la degradación de hemoproteínas distintas de la hemoglobina.

1. Formación de la bilirrubina: la primera etapa en la degradación del hemo está catalizada por el sistema microsómico de la hemo oxigenasa de las células reticuloendoteliales. En presencia de dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina y de O2, la enzima cataliza tres oxigenaciones sucesivas que provocan la apertura del anillo de porfirina (que convierte el hemo cíclico en biliverdina lineal), la producción de monóxido de carbono (CO) y la liberación de Fe2+ (v. fig. 219). [Nota: el CO tiene una función biológica como molécula de señalización y antiinflamatorio.] La biliverdina (un pigmento de color verde) se reduce para formar la bilirrubina, de color rojo anaranjado. La bilirrubina y sus derivados se denominan colectivamente pigmentos biliares. [Nota: los colores cambiantes de un hematoma reflejan el patrón variable de productos intermedios que se producen durante la degradación del hemo.]
   
2. Captación de la bilirrubina por el hígado: la bilirrubina es sólo ligeramente soluble en el plasma y, por consiguiente, se transporta al hígado unida de manera no covalente a la albúmina. [Nota: ciertos fármacos aniónicos, como los salicilatos y las sulfamidas, pueden desplazar la bilirrubina de la albúmina permitiendo que la primera entre en el sistema nervioso central (SNC). Esto causa un posible daño neuronal en los lactantes (v. pág. 285).] La bilirrubina se disocia de la molécula transportadora de albúmina, entra en el hepatocito por difusión facilitada, y se une a las proteínas intracelulares, en particular a la proteína ligandina.
   
3. Formación de diglucurónido de bilirrubina: en el hepatocito aumenta la solubilidad de la bilirrubina por la unión de 2 moléculas de ácido glucurónico produciéndose glucurónido de bilirrubina. [Nota: este proceso se denomina conjugación.] La reacción está catalizada por la bilirrubina UDPglucuroniltransferasa microsómica (bilirrubina UGT), que utiliza difosfato de uridina (UDP) y ácido glucurónico como dador de glucuronato. [Nota: grados variables de deficiencia de bilirrubina UGT provocan los síndromes de Crigler Najjar I y II y el síndrome de Gilbert; el CriglerNajjar I es la deficiencia más grave.]
   
4. Secreción de la bilirrubina en la bilis: el diglucurónido de bilirrubina (bilirrubina conjugada [BC]) es transportada activamente contra un gradiente de concentración al interior de los canalículos biliares y luego a la bilis. Esta etapa dependiente de energía y limitante de la velocidad es susceptible de deterioro en la enfermedad hepática. [Nota: una carencia de la proteína necesaria para transportar la BC fuera del hígado provoca el síndrome de DubinJohnson.] La bilirrubina no conjugada (BNC) normalmente no se secreta.
   
5. Formación de urobilinas en el intestino: el diglucurónido de bilirrubina es

hidrolizado y reducido por las bacterias del intestino para dar urobilinógeno, un compuesto incoloro. La mayor parte del urobilinógeno es oxidado por las bacterias intestinales a estercobilina, que da a las heces el característico color marrón. Sin embargo, una parte del urobilinógeno es reabsorbido desde el intestino y entra en la sangre portal. Una parte de ese urobilinógeno participa en el ciclo enterohepático del urobilinógeno, en el cual es captado por el hígado y luego vuelto a secretar en la bilis. El resto del urobilinógeno es transportado por la sangre a los riñones, donde se convierte en urobilina amarilla, que se excreta, lo que da a la orina su color característico. En la figura 2110 se resume el metabolismo de la bilirrubina.

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