Etapas de validacion

Capítulo 3 Etapa 2A y 2B: Determinación de lotes, muestreo y plan de prueba

Resumen La calificación Etapa 2 abarca la Etapa 2A y la Etapa 2B. La etapa 2A asegura que el equipo, los servicios públicos, las instalaciones y los diseños del sistema están adecuadamente calificados. La etapa 2B asegura además la calificación del rendimiento del proceso. La calificación del rendimiento del proceso (PPQ) o la Etapa 2B confirma que el proceso de fabricación tal como está diseñado es capaz de una fabricación comercial reproducible. Se recomienda un muestreo y prueba intensificados durante la Etapa 2B mientras se simulan condiciones de fabricación comercial estándar. Las actividades de PPQ se realizan de acuerdo con el enfoque del ciclo de vida incorporando gestión de riesgos de calidad y evaluaciones basadas en estadísticas. La finalización de los estudios de la Etapa 2B es un hito importante para la comercialización del producto. Por lo tanto, el informe final de PPQ debe ser revisado y aprobado a fondo por los departamentos responsables para garantizar la idoneidad de los procesos antes de pasar a la fabricación comercial. Como resultado, el informe PPQ puede sugerir requisitos de control de cambios para mejorar aún más la estrategia de control del producto según los requisitos del ciclo de vida.

El objetivo principal de la Etapa 2 es garantizar que el diseño del proceso desarrollado en la Etapa 1 se evalúe por su capacidad para garantizar una calidad de producto constante durante la fabricación comercial. La Etapa 2 abarca la Etapa 2A (calificación de equipos, servicios públicos, instalaciones y diseños de sistemas) y la Etapa 2B (calificación del desempeño del proceso). La finalización de la Etapa 2 es imprescindible antes de la distribución comercial de un medicamento. La etapa de dosis sólida 2B se realiza principalmente de tal manera que emula la configuración de fabricación comercial al tiempo que recopila datos adicionales para justificar estadísticamente el uso del proceso de fabricación para la fabricación comercial continua. Los requisitos básicos de la Etapa 2A se han discutido en el Capítulo 4 del Vol. 1. Dado que la orientación para la puesta en servicio y la calificación (calificación de diseño, calificación de instalación, calificación operativa y calificación de rendimiento) se revisan ampliamente en la guía de referencia de ISPE, este capítulo se centrará en los requisitos de la Etapa 2B. La calificación del proceso se define como la confirmación de que el proceso de fabricación tal como está diseñado es capaz de una fabricación comercial reproducible, según las pautas de la FDA de EE. UU. Sobre la validación de procesos [1].

Número estimado de lotes de etapa 2B (PPQ)

Las actividades en la Etapa 2 PPQ deben basarse en una justificación científica bien fundamentada, un nivel apropiado de comprensión del producto y el proceso, y una demostración adecuada del control del proceso. La guía de la FDA de 2011 establece que el número de muestras debe ser adecuado para proporcionar suficiente confianza estadística de calidad tanto dentro de un lote como entre lotes. Esto indica la necesidad de comprender tanto dentro como entre la variabilidad del lote. Por lo tanto, la estimación del número de lotes de la Etapa 2B a evaluar debe basarse en un análisis que tenga en cuenta la variación de lote a lote del fabricante. La mejor estrategia es determinar la cantidad mínima de lotes para los cuales un intervalo de confianza proyectado de los atributos críticos de calidad del producto reside completa y fácilmente dentro de las especificaciones deseadas. Es decir, según la información actual, se debe examinar el número de lotes que, después de la evaluación, deberían proporcionar datos suficientes para que se pueda lograr una conclusión estadísticamente segura de los atributos de calidad crítica del producto. Para que un atributo de calidad del producto se pruebe para cumplir con las especificaciones actuales, su media probada debe estar lo más cerca posible del centro de la especificación, y su desviación estándar debe ser lo más mínima posible bajo el supuesto de una distribución normal. En base a esta suposición, creamos un intervalo de confianza de la medición del atributo de calidad del producto que es una combinación del intervalo de confianza de la media del proceso y el intervalo de confianza de la desviación estándar del proceso. Debido a que cada atributo de calidad específico se enmarca de manera diferente, a menudo con requisitos distintos, la forma de las ecuaciones utilizadas para determinar los intervalos de confianza debe adaptarse a cada atributo de calidad. Por ejemplo, la uniformidad de dosificación de USP indica el cálculo de un valor de aceptación (AV) que debe ser inferior a 15 para cumplir con los criterios de la Etapa 1. Luego se estima un intervalo de confianza para cada número de lotes de PPQ potenciales en función de los datos específicos del producto recopilados previamente (es decir, la magnitud de las estadísticas dentro o dentro del lote) y la evidencia histórica de la variabilidad de lote a lote productos de parábola (es decir, entre lotes o entre lotes). Según este enfoque, el número proyectado de lotes PPQ se determina [2] donde el intervalo de confianza completo reside dentro de los límites de especificación. Esto se ilustra a continuación (Fig. 3.1) para el atributo de calidad AV de uniformidad de dosificación. La forma de la ecuación depende del atributo de calidad específico; Se pueden lograr derivaciones comparables para otros atributos como el ensayo y la disolución. Cabe señalar que la estimación del número de lotes PPQ no reemplaza la necesidad de producir los lotes PPQ o revisar los datos generados a partir de estos lotes.

La variabilidad total o general de un proceso puede representarse como una suma de la variación de componentes individuales. Esto se puede denotar matemáticamente como: SSSSS22222totalbatchbatchintrabatchsamplinganalytica = +++ ll + ¼

La variación total se compone de la variación derivada de las fuentes de variabilidad analítica, de muestreo y de lote a lote. En general, el diseño del proceso de la Etapa 1 proporciona una evaluación de la mayoría de las fuentes de variación con la notable excepción de la variabilidad de lote a lote (entre lotes o entre lotes). Por lo tanto, los datos de la Etapa 1 proporcionan una medida razonable del rendimiento del producto dentro del lote. Sin embargo, es imposible evaluar la variabilidad de lote a lote hasta que se produzcan y analicen varios lotes de producto. Para aproximar este componente, es razonable afirmar que un proceso / producto similar exhibirá características similares de lote a lote. Como tal, la evidencia tabulada de los registros históricos puede proporcionar una buena estimación. Por lo tanto, el número de lotes de PPQ de Etapa 2B requeridos es el número de lotes cuando el intervalo de confianza de "mejor estimación" proyectado de las mediciones del atributo de calidad del producto (que es una combinación del IC de la media del proceso y el IC de la desviación estándar del proceso ) reside completamente dentro del rango de especificación.

Un factor crítico en la determinación general del número sugerido de lotes PPQ es la variabilidad de lote a lote (o entre lotes). Antes de la campaña PPQ, este factor para el producto en particular aún no se ha determinado. Sin embargo, los datos de campañas comparables proporcionan una indicación razonable de la variabilidad de lote a lote anticipada. La magnitud de la variabilidad de lote a lote depende potencialmente de varios factores diferentes; Un factor en particular es el contenido de API o el reclamo de la etiqueta del producto. Para obtener una comprensión de la variabilidad de lote a lote, se deben recopilar datos de uniformidad de dosificación histórica y disolución de lotes históricos y mol-ecules. La variabilidad de lote a lote se extrae de cada campaña separando la variabilidad dentro del lote de la variabilidad total de la campaña. La distribución de cada desviación estándar de lote a lote de campaña da como resultado un perfil de distribución típico esperado para una recopilación de datos de desviación estándar. Los datos resumidos de la evidencia histórica se almacenan en tablas de referencia y se usan como una aproximación razonable del componente de variación lote a lote utilizado para justificar el número de lotes que deben evaluarse durante PPQ para proporcionar una confianza razonable de que el proceso evaluado Es robusto. Una vez que los lotes de PPQ se fabrican y prueban, es prudente comparar la estimación de la variación de lote a lote con la variación de lote a lote de PPQ realmente observada. Cabe señalar que tanto la información específica del producto como la información histórica del proceso lote a lote pueden variar significativamente entre las diferentes instalaciones de fabricación (debido al personal, operación, proceso, equipo, materia prima y otros factores). Las fuentes de variación para otros tipos de tecnologías de fabricación serán diferentes. Para justificar estadísticamente cuántos lotes de validación se deben producir, la empresa debe comprender la variación que observan de los diversos procesos en función de sus datos históricos. Hay varias metodologías disponibles que analizan el desafío de justificar un modelo estadístico para determinar un número suficiente de lotes.

Desarrollando un Protocolo de Etapa 2B

Una tarea importante al crear un protocolo PPQ Stage 2B basado en el ciclo de vida es desarrollar un plan de muestreo y prueba científicamente sólido. Se aplican varias estrategias basadas en el escenario del producto farmacológico de dosis sólida. Esto incluye las dosis fuertes, el mecanismo de acción del fármaco, el mecanismo de liberación, la absorción, los pasos del proceso de fabricación, los datos históricos y de la Etapa 1 recopilados, etc. Esta sección explicará los requisitos para desarrollar un protocolo de estudio prospectivo de la Etapa 2B de dosis sólida para un manual Proceso de fabricación de un producto con dos puntos fuertes destinados a ser lanzado para múltiples mercados. Ambas resistencias se fabrican a partir de una mezcla común (por ejemplo, la mezcla 83.33% es la mezcla común). Para establecer el tamaño del lote, se requieren datos de lote para cada extremo del límite, si es una mezcla común, con las pruebas de uniformidad de dosificación. Los parámetros, los puntos de ajuste y los rangos que no se establecen durante el desarrollo de la formulación (FD) y durante la demostración deben establecerse durante el estudio de la Etapa 2B, que incluye lo siguiente: tamaño del lote de dosificación, velocidad de compresión, rango de carga de la bandeja de recubrimiento y funcionamiento del recubrimiento pautas (parámetros: velocidad de flujo de la solución, velocidad del plato, ángulo de la pistola, ángulo del brazo, presión de aire de atomización y presión de aire del patrón, etc.). Además, el final de la verificación de uniformidad de dosificación del lote y una muestra de interrupción se pueden realizar para recopilar más datos. Dado que se inicia un estudio para múltiples mercados, los métodos de prueba y las especificaciones deben compararse para cada mercado. Es prudente seguir las especificaciones más estrictas y justificar en consecuencia. En otros casos, es posible que sea necesario probar los lotes utilizando los métodos de las especificaciones presentadas para ambos mercados. Si es así, se debe realizar una evaluación de comparación de mercado para tal fin. Una cantidad mínima de lotes de mezcla consecutivos y tres lotes de validación de compresión y recubrimiento de película deberán fabricarse de acuerdo con los registros maestros de fabricación para satisfacer los requisitos de la Etapa 2B. El plan de prueba bajo el protocolo es evaluar si el proceso produce consistentemente un producto que cumpla con las especificaciones predeterminadas de propiedades químicas y físicas.

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