ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO Y PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO

Y

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

DR. ENRIQUE A. FORMENTINI

Introducción

La farmacocinética es una ciencia joven, ya que el término como tal fue empleado por primera vez en el año 1953 por Dost.

Lograr un concepto claro de una ciencia surge como una lógica necesidad. Sin embargo, definir hoy en día una disciplina es sin lugar a dudas una ardua empresa sobre todo si el fin que se persigue es proporcionar una idea clara acerca de la misma.

Intentar una definición exacta de farmacocinética es desde ya una no menos difícil tarea y quizá un recordatorio del origen del vocablo nos pueda decir mucho más que aprendernos de memoria cualquier definición.

Farmacocinética proviene de la fusión de dos palabras griegas pharmakon que significa medicamento y kinetic que significa movimiento; es decir, que la farmacocinética estudia el movimiento de un fármaco dentro de un organismo viviente; como se desplaza desde el sitio de absorción a la circulación general, como de distribuye en órganos y tejidos y finalmente como se elimina.

Algunos autores sugieren definir a la farmacocinética como todo aquello que el organismo le hace al medicamento; es decir absorberlo, distribuirlo vía circulación sanguínea y eliminarlo.

Pero quizá la mejor definición que describe el alcance del término “farmacocinética” la hallamos en el prefacio que en el año 1975 Gibaldi & Perrier proponen en la primera edición del ya clásico texto “Pharmacokinetics”: “La farmacocinética es el estudio de las variaciones en las concentraciones de las drogas y sus metabolitos en función del tiempo en los diferentes fluidos, tejidos y excretas del organismo y de las relaciones matemáticas necesarias para desarrollar modelos que permitan interpretar tales datos”.

Objeto de estudio y alcances

Conviene hacernos la idea de que tras la administración de un medicamento se están transfiriendo por unidad de tiempo de un sitio a otro del organismo un determinado número de moléculas, ya sea desde el sitio de absorción a la circulación general o de la circulación general a los diferentes órganos y tejidos o que desaparece de la circulación general porque ha sufrido procesos de biotransformación o eliminación. Todos esos procesos han sido estudiados en detalle en el capítulo anterior con un enfoque netamente biológico y bioquímico.

Un fármaco no se comporta igual a otro y hallamos que algunos se absorben casi en su totalidad y que de otros solo se absorbe una fracción de la dosis administrada. Algunos se absorben rápidamente y otros lentamente. Algunos presentan una buena distribución y otros ni siquiera salen de la circulación general. Algunos se eliminan rápidamente y otros lentamente.

Pero decir mucho o poco, rápido o lento son solo apreciaciones subjetivas cuando lo que en realidad se necesita es disponer de información confiable acerca del comportamiento de un medicamento y que la misma descanse en una base científica y racional.

El objeto de la farmacocinética es identificar las variables más importantes que determinan el comportamiento de un medicamento y asignarles un valor numérico. Es así como surgen los parámetros farmacocinéticos. Parámetros tales como las constantes de absorción (ka) o eliminación (kel), volumen de distribución (Vd) y aclaramiento corporal (ClT) entre otros, no son otra cosa que expresiones numéricas de procesos biológicos y que justamente al tener un valor numérico podemos evaluarlos, compararlos y establecer diferencias.

Debe entenderse bien que los parámetros farmacocinéticos solo tienen importancia si son interpretados en base al proceso biológico que representan. No debemos perder de vista que estamos estudiando el funcionamiento de un delicado y complejo sistema que es “organismo-fármaco” y que la comprensión de este sistema se aborda a partir de la interpretación de cada uno de los parámetros farmacocinéticos; en forma individual primero y en forma conjunta al final.

En lo que respecta al alcance y los logros de la farmacocinética, estos son tan diversos como las disciplinas que han llegado a beneficiarse aplicando sus principios. Estas incluyen las ciencias clínicas, particularmente la farmacología clínica, el metabolismo de drogas y la toxicología entre otras. Para algunos el gran logro de la farmacocinética es el estudio cuantitativo de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y/o excreción, los cuales son los pilares indiscutibles en los que hay que basarse para mejorar la comprensión de los procesos bioquímicos y fisiológicos involucrados en dichos procesos. Y para otros, la farmacocinética ofrece una herramienta indiscutible y eficaz para lograr mejorar y optimizar el manejo terapéutico de los pacientes en forma individual.

Orden de los procesos farmacocinéticos

Como ya fue mencionado, uno de los objetivos de la farmacocinética consiste en caracterizar los procesos de transferencia de moléculas de un fármaco de un sitio a otro del organismo y estimar la velocidad a la que se llevan a cabo los mismos.

Respecto del concepto de velocidad conviene explayarse un poco ya que deben comprenderse bien el concepto y la forma de expresarla.

Hablamos de velocidad cuando expresamos la transferencia de un determinado número de moléculas (∆x) por intervalo de tiempo (∆t) tal como se expresa en la siguiente relación:

La velocidad de transferencia de un fármaco puede clasificarse de tres maneras que se conocen como órdenes de los procesos farmacocinéticos.

PROCESOS DE ORDEN UNO

En este tipo de procesos se transfiere o elimina una fracción constante de moléculas de un fármaco durante un intervalo de tiempo. Pero esta definición es un poco compleja de comprender si no echamos mano a algún ejemplo.

Consideremos que en un sitio determinado del organismo hay 100 moléculas y que el intervalo de tiempo considerado es la hora. Fijémonos ahora en la Figura 1A, en ella a tiempo cero tenemos en el sitio de transferencia la totalidad de las moléculas. Transcurrido el intervalo de una hora, la cantidad de moléculas presentes se ha reducido en un 50%. Transcurrido un segundo intervalo de una hora, la cantidad de moléculas remanentes son la mitad de lo observado en la primera hora. Es evidente que la cantidad eliminada o transferida disminuye a medida que transcurre el tiempo.

Figura 1. Representación gráfica de un proceso cinético de orden uno.

Si este proceso se prolonga hasta el infinito nos queda representada una curva de eliminación o transferencia (Figura 1B) cuyos valores pueden ser simulados con la función exponencial como se muestra a continuación:

Xt = X0 e -k t

donde Xt es el número de moléculas presentes en el sitio de transferencia a un tiempo determinado, X0 es el número de moléculas disponibles a eliminar o transferir a tiempo cero, e es la base de los logaritmos naturales, -k es la constante de transferencia de orden uno y t es el tiempo.

Entonces si necesitaríamos explicar de alguna manera al proceso de orden uno podríamos decir que la velocidad de transferencia (cantidad de moléculas transferidas por intervalo de tiempo) disminuye a medida que el tiempo transcurre y que a mayor cantidad de fármaco presente en el sitio de transferencia, mayor cantidad eliminada o transferida.

Este proceso es el caso más corriente de velocidad de transferencia de fármacos y salvo en situaciones en las cuales hay saturación de los sistemas de eliminación o transporte de moléculas, se asume que todos los procesos farmacocinéticos son de orden uno.

PROCESOS DE ORDEN CERO

Este tipo de procesos se presenta cuando los mecanismos de eliminación o transferencia se hallan saturados y por esa razón es que se presentan con mayor frecuencia en toxicología donde los accidentes involucran cantidades tan grandes de moléculas de agentes tóxicos que su concentración molar supera la capacidad de los sistemas enzimáticos de detoxificación, por lo que de manera independiente de la cantidad inicial solo se eliminará o transferirá una cantidad constante de fármaco por intervalo de tiempo transcurrido. También se presentan con frecuencia en los procesos de absorción en el caso de preparados de depósito o de lenta liberación para administración parenteral. Para comprender mejor este proceso fijémonos en la Figura 2A, a tiempo cero tenemos 100 moléculas, transcurrido el intervalo de una hora quedan 90 moléculas, transcurrido el intervalo de 2 horas quedan 80 moléculas y así sucesivamente. Es decir que por cada intervalo de una hora se eliminan o transfieren 10 moléculas.

Figura 2. Representación gráfica de un proceso cinético de orden cero.

La representación de las cantidades remanentes a cada hora es una recta (Figura 2B) con que, valga la redundancia, pueden ser simuladas por la conocida ecuación de la recta que se presenta a continuación:

Xt = X0 – k0 t

donde Xt es la cantidad de moléculas presentes en el sitio de transferencia a un tiempo determinado, X0 es el punto de intersección que se corresponde con el total de moléculas presentes a tiempo cero, -k0 es una constante de velocidad de orden cero y t es el tiempo.

Aquí conviene prestar atención a la interpretación de la constante de orden cero o k0, ya que su valor es exactamente 10, es decir en un proceso de orden cero, el valor de la constante indica la cantidad de moléculas transferidas por unidad de tiempo.

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