Psicologia medica. Adhesión y señalización de células endoteliales

Adhesión y señalización de células endoteliales

Camilla Cerutti y Anne J. Ridley ⁎

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Abstracto

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1. Introducción

Las células endoteliales (EC) forman una barrera semipermeable para separar la corriente sanguínea de los órganos y tejidos subyacentes y controlar el transporte de fluidos, solutos y células a través de las paredes de los vasos sanguíneos. La barrera está mediada por adhesiones de células endoteliales incluyendo uniones estrechas (TJ), uniones adherentes (AJ) y una variedad de otras moléculas de adhesión que incluyen PECAM-1 y nectinas, que están conectadas al citoesqueleto de actina a través de diferentes moléculas adaptadoras ( Fig. 1 ). La arquitectura y la composición de las uniones de células y células varía entre los lechos vasculares dependiendo de los requisitos específicos del órgano [1] , [2]. Además de mantener la adhesión entre EC, las uniones célula-célula controlan la permeabilidad vascular y la migración de leucocitos mediante un complejo equilibrio entre múltiples moléculas de señalización ( Fig. 1, Fig. 2 ) [3] , [4] .

[pic 1]

Figura 1

Las principales proteínas transmembrana en las uniones célula-célula endoteliales. Las células endoteliales se alinean en el torrente sanguíneo y están constantemente expuestas al estrés por cizalladura del fluido (panel superior). El panel inferior muestra las principales proteínas transmembrana en las uniones célula-célula endoteliales ...

[pic 2]

Figura 2

Moléculas de señalización que regulan la permeabilidad vascular. Las principales proteínas de unión que regulan la permeabilidad vascular se muestran en la célula derecha. La celda izquierda muestra ejemplos de receptores que aumentan la permeabilidad vascular, y la intracelular ...

TJs regulan la difusión de iones y solutos polares y bloquean la penetración de grandes macromoléculas a través de EC. Los TJ están formados por moléculas de adhesión celular homófila occludin, claudinas y moléculas de adhesión de unión (JAM) ( Fig. 1 ) [5] , [6] . Las claudinas son las principales proteínas que forman barreras, en particular la claudina-5 es crítica para la permeabilidad endotelial in vivo e in vitro [7]. La ocludina y las claudinas están relacionadas con zonula ocludens (ZO) -1, ZO-2, ZO-3, cingulina y otros complejos proteicos, que median la interacción entre las moléculas de adhesión y los filamentos de actina [5]. La familia JAM está compuesta por tres proteínas estrechamente relacionadas JAM-A, -B y -C, y por el receptor coxsackie y adenovirus (CAR). Los JAM median la interacción célula-célula endotelial y regulan la migración transendotelial de leucocitos (TEM) [8] . Tanto JAM como CAR regulan la permeabilidad al soportar la función y el ensamblaje de TJ [9] .

VE-cadherina es el componente transmembrana clave de AJs endoteliales y se expresa solo en EC [10] . La VE-cadherina junto con PECAM-1 inicia y mantiene el contacto célula-célula endotelial, uniendo los CE para dar soporte mecánico al endotelio y proporcionar estabilidad a la unión endotelial [11] , [12] . Los AJ pueden regular la expresión de los componentes TJ y la organización TJ sigue la formación AJ [11] , [13] . Además, AJs y TJs están interconectados [14] , por ejemplo, la diafonía de las proteínas ZO con AJs [15]. VE-cadherina se une indirectamente a través de su cola citoplásmica a los filamentos de actina por un complejo de proteínas que incluyen α- y β-cateninas, placoglobina (γ-catenina), p120-catenina, vinculina y α-actinina ( Fig. 1 ) [16] , que son vitales para la estabilidad de las uniones y también para la apertura y el cierre dinámicos de las uniones [17] .

Aquí discutimos los roles de las uniones endoteliales de células y células en la señalización que conducen a cambios en la permeabilidad endotelial y durante la migración transendotelial de leucocitos (TEM), con un enfoque particular en las pequeñas GTPasas.

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2. Regulación de pequeñas GTPasas

Varios miembros de la superfamilia Ras de pequeñas GTPasas contribuyen a la adhesión de células endoteliales y, por lo tanto, regulan la permeabilidad endotelial y / o la TEM de leucocitos. Estos incluyen Rap1, Rap2 y varias familia de Rho GTPases ( Fig. 2 , Fig. 3) La mayoría de las pequeñas GTPasas ciclan entre una conformación inactiva unida a GDP y una conformación activa unida a GTP. Este ciclo está regulado por factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), que catalizan el intercambio de GDP por GTP, activando así las proteínas, y por las proteínas activadoras de GTPasa (GAP), que estimulan la hidrólisis de GTP e inactivan las proteínas. La interacción entre las pequeñas GTPasas y sus efectores aguas abajo a menudo requiere su localización a las membranas, que está mediada por la modificación postraduccional por los lípidos (prenilación y / o palmitoilación) [18] , [19] . Por ejemplo, se requiere geranilgeranilación de Rho GTPasas para la permeabilidad inducida por trombina en EC [20]. Algunas pequeñas GTPasas se inhiben al unirse a las proteínas que las extraen de las membranas, incluidos los inhibidores de la disociación de nucleótidos de guanina (GDI) y las proteínas 14-3-3 [21] , [22] . Las pequeñas GTPasas se activan rápidamente por los receptores de la superficie celular, y una sola GTPasa puede interactuar con múltiples objetivos aguas abajo para inducir un rango de respuestas celulares en una forma espacio-temporal, dependiendo del estímulo y el tipo de célula [19] .

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