TERAPIA DEL CÁNCER-ADENOVIRUS El CÁNCER Y LOS ADENOVIRUS

TERAPIA DEL CÁNCER-ADENOVIRUS

El CÁNCER Y LOS ADENOVIRUS

El objetivo de nuestra presentación es darles a conocer importantes investigaciones que se han hecho con el fin de modificar los adenovirus para que puedan ser utilizados en terapia génica y; por lo tanto, buscar la forma de bloquear la división de las células dañadas hasta que el ADN viral se destruya o el ADN dañado de la célula se repare. Antes de mostrarles estos procedimientos y los resultados de cada uno de nuestros artículos, debemos definirles que son los adenovirus. Los adenovirus (Adenoviridae) son una familia de virus que infectan tanto humanos como animales, presentan un genoma de DNA bicatenario, y no integran su genoma cuando infectan a la célula huésped, sino que la molécula de ADN permanece libre en el núcleo celular y se transcribe de forma independiente. Estos adenovirus son utilizados en la terapia génica como vehículos de ADN, corrigiendo defectos genéticos en las células hospedadoras. Los mismos crean un virus que conduce a la muerte de células cancerígenas (E1B-55k). Muchas veces también desarrolla una proteína especial llamada E1 que se une al p%3 y la desactiva, evitando el crecimiento de las células infectadas.

Presentaremos el contenido de los artículos y sus resultados a continuación:

1. Ratón optimizado: Modelo para la imagen de la metástasis tumoral en Terapia Experimental

¿De qué se trata? Se trata del desarrollo de nuevos tratamientos contra el cáncer; se centra cada vez más en la relación de tejido de cáncer con su microambiente. Un obstáculo importante para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer ha sido la falta de modelos animales relevantes que se reproducen todos los eventos involucrados en la progresión de la enfermedad del tumor primario en estadio temprano hasta el desarrollo del tejido metastásico madura. Con este fin, hemos desarrollado un modelo de ratón fácilmente imprimible del cáncer colorrectal con formación altamente reproducible de las metástasis hepáticas derivadas de intraesplénica espontánea tumores primarios.

Hemos optimizado varias variables experimentales, y se encontró que la elección correcta de la línea celular y los antecedentes genéticos, así como la edad de los ratones receptores, fueron fundamentales para el establecimiento de un sistema de modelo de utilidad. Entre un panel de líneas celulares de cáncer colorrectal a prueba, el carcinoma epitelial de la línea HT29 se encontró que era el más adecuado en términos de producir un crecimiento homogéneo del tumor y las metástasis.

En nuestras manos, los ratones SCID a la edad de 125 días o más eran las más adecuadas para apoyar el crecimiento del tumor consistente HT29 después de la implantación del bazo seguido de metástasis reproducible para el hígado. Una imagen por resonancia magnética (MRI) del protocolo se ha optimizado para su uso con este modelo de ratón, y demostró ser un método eficaz para el análisis de los efectos antitumorales de una terapia experimental. En concreto, hemos utilizado este sistema para el éxito de comprobar mediante resonancia magnética el control de la eficacia de una terapia con adenovirus oncolíticosintraesplénica administrado en la reducción de la carga tumoral visceral y el desarrollo de las metástasis hepáticas. En resumen, hemos desarrollado un modelo de ratón altamente optimizado para metástasis hepáticas de cáncer colorrectal, lo que permite la detección de la carga tumoral a nivel de todo el cuerpo y permite un cronometraje exacto de las intervenciones terapéuticas para orientar las diferentes etapas de la progresión del cáncer y el desarrollo de metástasis.

Resultados: Un grupo de humanos líneas celulares de cáncer colorrectal (Co115, HCT116, SW620, HT29) se comparó en ratones SCID por su capacidad de inducir tumores intraesplénicaintrahepática y después de la implantación de células cancerosas en el bazo. Co115 células producen tumores intraesplénica e intrahepática en 5/8 y 3/8 animales, respectivamente, entre 14 y 43 días después de la inyección de células. Para HCT116 células, tumores intraesplénica apareció en 5/7 y 6/7 animales, respectivamente, entre 7 y 32 después de la implantación de células. SW620 no indujo tumores ni en el bazo ni el hígado en ninguno de los animales (0/4). Para HT29, todos los animales (8/8) desarrollado tanto los tumores primarios y metástasis.

En todos los casos, el crecimiento del tumor intraesplénica fue detectado 21 días después de la inyección de células mientras que los tumores en el hígado se observó por primera vez 1 a 4 semanas más tarde, a partir de los 28 días después de la implantación de células. En base a estos resultados se consideró la línea celular HT29 ser superior en comparación con Co115, HCT116 y SW620, y fue seleccionado por lo tanto para estudios posteriores.

2. Inmunoterapia contra el cáncer con adenovirus oncolíticos que codifica para un anticuerpo monoclonal totalmente humano de CTLA-4.

En qué consiste y resultados: Prometedores resultados clínicos se han logrado con anticuerpos monoclonales (Acm) como ipilimumab y tremelimumab que bloquean los linfocitos T citotóxicos antígeno asociado-4 (CTLA-4, CD152). Sin embargo, la administración sistémica de estos agentes también tiene el potencial de graves relacionados con la inmunidad eventos adversos. Por lo tanto, la producción local podría permitir una mayor concentración en el objetivo, mientras que la reducción de efectos secundarios sistémicos no. Hemos generado un adenovirus transduccional y transcripción dirigida a oncolíticos Ad5/3 Δ24aCTLA4 expresión humana completa AcMo específico de CTLA-4 y lo ha probado in vitro, in vivo y en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de donantes sanos y pacientes con tumores sólidos avanzados. Expresión mAb fue confirmado por Western Blot e inmunohistoquímica.

Funcionalidad biológica se determinó en una línea de células T y en PBMC de pacientes con cáncer. Las células T de los pacientes, pero no los de donantes sanos, fueron activados por una CTLA4mAb anti-producido por Ad5 / 3 Δ24aCTLA4. Además de los efectos inmunológicos, un efecto directo anti-CTLA-4 mediada pro-apoptóticos, su efecto se observó in vitro e in vivo. La producción local dio lugar a 43 veces mayor (P <0,05) en comparación con tumor de plasma anti-CTLA4mAb concentración. Los niveles plasmáticos en los ratones se mantuvieron por debajo de lo que se ha informado segura en los seres humanos. Competente para la replicación Ad5/3 Δ24aCTLA4 dio lugar a 81 veces mayor (P <0,05) del tumor en comparación con los

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