BARRERA HEMATOENCEFALICA

BARRERA HEMATOENCEFALICA

La BHE puede definirse como una propiedad funcional de los vasos sanguíneos del SNC, por la que se impide el intercambio libre de iones y moléculas orgánicas entre el plasma sanguíneo y el tejido nervioso. El concepto inicial de BHE surgió a finales del siglo XIX, cuando diversos investigadores observaron que la inyección IV de un colorante teñía todo el organismo excepto el cerebro y la médula espinal. Sin embargo, el término concreto de BHE lo acuñó Lewandowsky en 1900, cuando descubrió que la inyección de un producto neurotóxico sólo tenía un efecto nocivo si se realizaba dentro del parénquima cerebral, mientras que la inyección IV del mismo producto resultaba inocua.

La barrera hematoencefalica (BHE) es una barrera de transporte estructural y bioquímica, altamente especializada, que consta de vasos formados por células endoteliales, conectadas por uniones estrechas y rodeadas por los pies de los astrocitos. La BHE impide el paso de ciertas sustancias al intersticio cerebral con criterio selectivo. Muchos fármacos son útiles en el tratamiento de trastornos sistémicos pero resultan ineficaces con respecto a trastornos similares del sistema nervioso central (SNC), debido a su incapacidad para cruzar la barrera: los neuropeptidos, las proteínas y los antineoplásicos son ejemplos importantes de agentes terapéuticos que tienen dificultad para traspasar esta barrera.

COMPONENTES DE LA BHE

La BHE consta de células endoteliales capilares, aunque otras células, como los pericitos, astrocitos y células neuronales, también desempeñan un papel importante en la diferenciación y el mantenimiento de la función de la BHE. Las células endoteliales de los capilares del cerebro se distinguen de las de la periferia debido a la presencia de uniones estrechas continuas, a la ausencia de comunicaciones y a la falta casi total de pinocitosis, y están compuestas de dos membranas plasmáticas en serie, que forman un endotelio continuo . También están cubiertas por una membrana basal, una matriz extracelular y pericitos, así como por terminaciones neuronales y pies de los astrocitos que cubren más del 90% de la superficie de las células endoteliales y que intervienen en la permeabilidad de la BHE.

Además, las células endoteliales tienen una carga superficial negativa que repele los compuestos cargados negativamente. Estas células también tienen muchas mitocondrias, enzimas y varios sistemas para el transporte activo selectivo de nutrientes y otras sustancias hacia el interior y el exterior del cerebro

Las uniones estrechas y las uniones adherentes forman la compleja integración entre células endoteliales adyacentes. Las células endoteliales de la BHE están conectadas a un complejo de uniones en la sección mas apical de la membrana plasmática de células adyacentes, producido por la interacción de varias proteínas transmembranales que sobresalen del citoplasma, por proteínas asociadas a la actina citoplasmática, que forma una conexión entre las células endoteliales

PROTEINAS TRANSMEMBRANALES

Las uniones estrechas constan fundamentalmente de tres proteínas transmembranales: ocludina, Claudina y moléculas de adhesión intercelular (MAI). La ocludina es una proteína de 60 a 65 kDa que contiene cuatro dominios transmembranales vinculados a dos porciones extracelulares ricas en tirosina en el dominio citoplasmático amino y carboxilo-terminal. Se ha demostrado que el dominio citoplasmático de la ocludina está altamente fosforilado y que está asociado a una resistencia altamente eléctrica y a un descenso de la permeabilidad celular. Las claudinas (20-24 kDa) comparten con las

ocludinas unas posiciones muy similares en la membrana, pero no contienen ninguna secuencia homologa. Estas proteínas tienen cuatro dominios transmembranales, dos porciones extracelulares altamente cargadas con cadenas laterales de aminoácidos y una cola citoplasmatica con un importante papel en la transduccion de señales. Forman dímeros y se adhieren a otras moléculas de claudina en las células endoteliales adyacentes, formando la conexión principal de la zona de oclusión/unión estrecha, y parece que determinan la función de la barrera. Las MAI (40 kDa) pertenecen a la súper familia de las inmunoglobulinas, que conectan las membranas de las células adyacentes a través de interacciones hemofílicas de una única cadena transmembranal con un gran dominio extracelular .Las MAI están involucradas en la unión y el mantenimiento de las uniones estrechas y son muy importantes en los cambios funcionales de las uniones, como en el aumento de la resistencia eléctrica y las disminuciones de la permeabilidad para celular Las uniones estrechas representan una serie de barreras de difusión que contienen canales fluctuantes

Proteínas citoplasmáticas accesorias

Los transductores intracelulares también son importantes para la formación de uniones estrechas y muchas proteínas intracelulares contribuyen a dicha composición. Los ejemplos incluyen tres complejos proteicos bien caracterizados, conocidos como zonulas occludens (ZO), la ZO-1, ZO-2 y ZO-3. Estas proteínas son miembros de una familia de guanilato cinasas asociadas a membrana y sirven como apoyo, conectando múltiples componentes intracelulares y superficies de las células en la unión estrecha. La ZO-1 conecta las proteínas transmembranales de la union con el citoesqueleto de actina y está asociada a un aumento de la permeabilidad de la barrera. La ZO-2 es homologa a la ZO-1 y se adhiere a las proteínas transmembranales de las uniones estrechas y los factores de trascripcion.

PASO DE LOS MEDICAMENTOS A TRAVÉS DE LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA

Aunque las células de la microvasculatura del cerebro contribuyen a la barrera física de la BHE, las propiedades de permeabilidad de la BHE son controladas únicamente por las células endoteliales capilares. El movimiento de soluto por la barrera endotelial capilar es a través de dos membranas, las células endoteliales luminales y aluminales, que están separadas por citoplasma con un grosor de sol200 nm. Hay varios sistemas de transporte implicados en la absorción de compuestos por el cerebro a través de la BHE e incluyen el transporte pasivo (difusión simple de moléculas lipofilicas) y el transporte activo (transporte mediado por portadores, receptores, y absorción y transporte activo de salida)

Permeabilidad pasiva

Para que el medicamento penetre libremente a través del endotelio cerebral, la hidrofobicidad de la molécula es un requisito importante [6,20]. Sin embargo, las moléculas lipofilicas deben tener un peso molecular inferior a 600 Da para entrar pasivamente en la membrana. Además, las predicciones sobre la permeabilidad también incluyen el potencial de la molécula para adherirse a los iones de hidrogeno.

Por lo tanto, la sustitución de grupos de unión de hidrogeno por grupos que no tienen afinidad por estos iones aumenta la lipofilicidad de la molécula. Sin embargo, estos dos factores podrían reducir el tiempo de permanencia en el plasma debido a la rápida eliminación de las moléculas altamente lipofilicas y a la mala solubilidad de estas sustancias en los líquidos corporales.

Transporte mediado por portadores

Los portadores son transportadores restringidos a la membrana y transportan moléculas relativamente pequeñas a través de la membrana celular endotelial, usada para facilitar el paso de nutrientes, como hexosa, nucleosido, base purica y aminoácidos, al cerebro. Se identificaron al menos ocho sistemas diferentes de portadores de nutrientes y cada uno transporta un grupo de estructuras idénticas. Este tipo de transporte es selectivo de sustratos

Transporte activo de salida

Los transportadores funcionales de aniones orgánicos también están presentes en la BHE y restringen la captura de ciertos medicamentos y moléculas en el cerebro. Estos sistemas se conocen como transporte de salida e incluyen la glicoproteína que es un miembro glucosilado de la súper familia de transportadores de membrana dependientes de

ATP (ABC) expresado en la superficie de las células. La gp-P se conoce también como proteína de multirresistencia (PMR) y está involucrada en la eliminación de fármacos desde el parénquima cerebral; entre dichos medicamentos se incluyen los antineoplasicos, los antibióticos, los moduladores de los canales iónicos y los inmunosupresores. Algunas

PMR se expresan en los microvasos del cerebro, incluida la proteína de resistencia al cáncer de mama y los miembros de la familia de los polipeptidos transportadores de aniones orgánicos, que regulan principalmente la salida de compuestos anionicos.

Transporte mediado por receptores

El transporte mediado por receptores es un proceso iniciado por la endocitosis del complejo ligando receptor. Además, está involucrado en un compartimento endosomal que puede transportarse a los lisosomas o a lo largo del citoplasma para la exocitosis.

Este tipo de transporte depende de la energía y la temperatura, y es saturable. Los receptores son capaces de transportar moléculas grandes como proteínas y partículas pequeñas. Hasta la fecha, se ha demostrado que varios receptores residen en la BHE, incluidos la insulina, la transferrina, el factor de crecimiento similar a la insulina, la leptina y la lipoproteína de baja densidad.

Transporte mediado por adsorción

La superficie de la membrana plasmática de los capilares del cerebro está cargada negativamente en pH

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