DEFINICIÓN DE UN ESTABILIZADOR DEL HUMOR: UNA ETIQUETA INESTABLE

 TEMA 8: ESTABILIZADORES DEL HUMOR

Jennifer Paredes

2014/2015

DEFINICIÓN DE UN ESTABILIZADOR DEL HUMOR: UNA ETIQUETA INESTABLE

¿Qué es un estabilizador del humor? Originalmente, era un fármaco que trataba la manía y prevenía su recurrencia, “estabilizando” así el polo maníaco del trastorno bipolar. Más recientemente, el concepto de estabilizador del humor ha sido definido de una manera más amplia, desde “algo que actúa como el litio” hasta “un anticonvulsivo empleado en el tratamiento del trastorno bipolar” o “un antipsicótico atípico usado en el tratamiento del trastorno bipolar”.

Con toda esa competición de diferentes definiciones, el término se ha vuelto confuso, por lo que más que usar el término “estabilizador del humor”, lo que existe realmente son fármacos que tratan alguna o las cuatro fases diferentes de la enfermedad. Así:

▪ Un fármaco puede estar “orientado al polo maníaco”:

- “Tratar desde arriba” para reducir los síntomas de la manía y/o

- “Estabilizar desde arriba” para prevenir recaídas y recurrencias de manía.

▪ Un fármaco puede estar “orientado al polo depresivo”:

- “Tratar desde abajo” los síntomas de la depresión bipolar y/o

- “Estabilizar desde abajo” para prevenir recaídas y recurrencias de depresión.

No todos los fármacos que han demostrado funcionar en el trastorno bipolar tienen las cuatro acciones terapéuticas.

Para simplificar, se denominará a estos fármacos “estabilizadores del humor.”

LITIO, EL ESTABILIZADOR DEL HUMOR CLÁSICO

El trastorno bipolar ha sido tratado clásicamente con litio durante más de 50 años.

El litio es un ión cuyo mecanismo de acción no está claro, sin embargo, funciona. Está probada su efectividad en episodios maniacos y en la prevención de recurrencias, en menor medida, para episodios depresivos. El empleo del litio está bien establecido para la prevención del suicidio en pacientes con trastornos del humor.

Diversos factores han llevado a un desafortunado declive en el uso del litio en los últimos años, incluyendo la introducción de numerosas opciones de tratamiento en el arsenal terapéutico para el trastorno bipolar, los efectos secundarios del litio y la carga de seguimiento que conlleva la prescripción del litio.

Se suele permitir su administración una vez al día y a dosis menores cuando se combina con otros estabilizadores del humor.

El litio tiene igual o mejor eficacia en el trastorno bipolar que el valproato para episodios maniacos, depresivos o mixtos, aunque el valproato suele ser prescrito más frecuentemente. P á g i n a | 2

El litio reduce el suicidio en pacientes con trastorno bipolar. Cuanto más se moviliza por la lluvia de las rocas y el terreno, que después queda disuelto en el agua potable, menor es la tasa de suicidio en la población general también.

La inhibición de GSK-3 por el litio podría teóricamente inhibir la fosforilación de proteínas tau (τ) y así ralentizar la formación de placas y ovillos en Alzheimer. Se ha sugerido que el litio puede prevenir la progresión desde deficiencia cognitiva leve hasta la enfermedad de Alzheimer y reducir los niveles de τ fosforilado, especialmente si se administra durante un largo periodo de tiempo (> 1 año), incluso a bajas dosis.

Los efectos adversos del litio incluyen síntomas gastrointestinales (dispepsia, naúseas, vómitos y diarrea), aumento de peso, caída del cabello, acné, temblor, sedación, reducción de la función cognitiva y descoordinación. Además de efectos más adversos a largo plazo sobre el tiroides y el riñón. Requiere monitorización de los niveles plasmáticos del fármaco.

El tratamiento moderno suele conllevar una dosificación en el extremo más bajo del marco terapéutico y la combinación de litio con otros estabilizadores del humor.

ANTICONVULSIVOS COMO ESTABILIZADORES DEL HUMOR

Se emplean varios anticonvulsivantes en el trastorno bipolar, algunos con mejor eficacia que otros.

ANTICONVULSIVOS CON EFICACIA DEMOSTRADA EN EL TRANSTORNO BIPOLAR

ÁCIDO VALPROICO

El mecanismo exacto de acción del ácido valproico (valproato sódico o valproato) es incierto. Existen tres posibilidades para explicar cómo actúa el ácido valproico:

1. Inhibiendo canales de sodio sensibles a voltaje: es posible que el valproato

actúe disminuyendo el exceso de neurotransmisión mediante la disminución del flujo de iones a través de los canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs). Es posible que el

valproato pueda cambiar la

sensibilidad de los canales de sodio

alterando la fosforilación de los VSSCs

uniéndose directamente al VSSC, a sus

unidades de regulación o mediante la

inhibición de enzimas fosforilantes. Si

pasa menos sodio al interior de la

neurona, se produce una disminución

de liberación de glutamato, y por tanto

a una menor neurotransmisión

excitadora.

P á g i n a | 3

2. Potenciando las acciones del neurotransmisor ácido

ϒ-aminobutírico (GABA): tanto incrementando su liberación,

como disminuyendo su recaptación o ralentizando su

inactivación metabólica. Los efectos del valproato sobre las

cascadas de segundo mensajero resultan en una mayor

actividad del GABA y, por tanto, en mayor neurotransmisión

inhibitoria, lo que posiblemente se relaciona con su acción

antihistamínica.

3. Regulando cascadas de trasducción de señal:

como el litio, el valproato es un posible inhibidor de la

GSK-3, pero además puede actuar sobre otros lugares

de las cascadas metabólicas: desde el bloqueo de la

fosfoquinasa C (PKC) y el sustrato de quinasa C rica en

alanina miristroilada (MARCKS), a la activación de

varias señales que promueven acciones de

neuroprotección y plasticidad a largo plazo, como la

quinasa regulada por señales extracelulares (ERK

quinasa), el gen de la proteína citoprotectora del

linfoma/leucemia de células B-2 (BCL2), el GAP43, y

otros.

Hoy en día, no se sabe cuáles de estos posibles efectos del valproato podrían ser relevantes en las acciones de estabilización del ánimo.

La efectividad del valproato en la fase aguda maníaca del trastorno bipolar está probada. Además, es habitualmente usado a largo plazo para prevenir la recurrencia de la manía. Las Las acciones antidepresivas no han sido bien establecidas. Algunos expertos creen que el ácido ácido valproico es más efectivo que el litio para los casos de ciclación rápida y para los episodios mixtos de manía. En realidad, tales episodios son muy difíciles de tratar y las combinaciones de dos o más estabilizadores del humor, incluyendo litio más valproato, son son empleadas habitualmente.

Puede usarse una vez al día en dosis cercanas al límite inferior del rango terapéutico, en combinación con otros estabilizadores del humor, para incrementar la tolerabilidad y el cumplimiento.

El ácido valproico tiene a menudo efectos secundarios como alopecia, aumento de peso y sedación. Algunos de estos pueden ser evitados si se disminuye la dosis, pero esto generalmente conlleva una disminución de la eficacia, por lo que, cuando es administrado a a dosis bajas, puede que sea necesario combinarlo con otro estabilizador del humor. P á g i n a | 4

Otros efectos adversos están relacionados con la exposición crónica más que con la dosis administrada y estos no pueden ser evitados con la reducción de la dosis. Estos incluyen advertencias hepáticas y pancreáticas, toxicidad fetal como defectos del tubo neural, aumento de peso y complicaciones metabólicas y posible riesgo de amenorrea y ovarios poliquísticos en mujeres en edad fértil. En este grupo de mujeres se asocia al tratamiento con ácido valproico un síndrome caracterizado por trastornos de la menstruación, ovarios poliquísticos, hiperandrogenismo, obesidad y resistencia a la insulina.

CARBAMACEPINA

Fue el primer anticonvulsivante en mostrarse efectivo en la fase maníaca del trastorno bipolar, pero no recibió la aprobación de la FDA hasta una reciente formulación de liberación controlada y administración de dosis única diaria.

Actúa bloqueando canales de sodio sensibles al voltaje (VSSCs) en una zona en el interior del propio canal que se conoce como subunidad alfa de los VSSCs.

La acción de la carbamacepina sobre la subunidad alfa de los VSSCs es diferente a la acción del valproato sobre estos canales de sodio.

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