ELABORADO POR: ESTEFANÍA BARRENO.

ENSAYO

ELABORADO POR: ESTEFANÍA BARRENO

FECHA: 12 DE JULIO DEL 2016

TRATAMIENTO DEL ALZHEIMER

ALZHEIMER

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia a nivel mundial, actualmente no existe un tratamiento aprobado que tenga la capacidad de enlentecer o prevenir la progresión de esta enfermedad, sólo se cuenta con fármacos como los inhibidores de la acetilcolinesterasa la cual muestra beneficio en la cognición y conducta de pacientes con Alzheimer y la memantina esta es un antagonista del receptor NMDA la cual es utilizada en pacientes que presentan demencia moderada a severa, estas sólo mejoran cierto tiempo los síntomas. (Arlenia, 2013).

La enfermedad de Alzheimer se divide en dos tipos: la de etiología genética conocida como familiar o de inicio temprano y la de tipo esporádica o de inicio tardío. Es común encontrar que aproximadamente 80% de las personas afectadas con Alzheimer presentan síntomas psiquiátricos, tales como: depresión, ansiedad, delirios, alucinaciones e irritabilidad. Por lo tanto, además del empleo de fármacos para mejorar la cognición, estos pacientes requieren del uso de fármacos para tratar los desórdenes neuropsiquiátricos que pueden cursar con esta patología. (Arlenia, 2013)

FÁRMACOS DISPONIBLES PARA EL TRATAMIENTO DEL ALZHEIMER

INHIBIDORES DE LA ENZIMA ACETILCOLINESTERASA (IACHE)

Cuatro IAChE han sido aprobados por la FDA, para el tratamiento del Alzheimer: tacrina, donepecilo, rivastigmina y galantamina. La tacrina ha caído en desuso debido a su hepatotoxidad, la cual se presenta en el 50% de los pacientes en tratamiento con este fármaco. La rivastigmina y galantamina son fármacos con vida media corta y rápida absorción que pueden ocasionar efectos adversos colinérgicos, sin embargo la coadministración con los alimentos retarda su absorción disminuyendo de esta forma la aparición de estos efectos. (Arlenia, 2013)

El mecanismo de acción de estos fármacos se basa en incrementar la biodisponibilidad del neurotransmisor acetilcolina cerebral a través de la inhibición de su enzima catabólica, la acetilcolinesterasa; favoreciendo de esta forma la interacción de la acetilcolina con sus receptores a nivel sináptico y por lo tanto incrementando la neurotransmisión colinérgica, que se encuentra alterada en el Alzheimer. El donepecilo y la galantamina, son los fármacos que tienen mayor afinidad por la acetilcolinesterasa en relación con otras colinesterasas sin significancia farmacológica, como la butirilcolinesterasa. La galantamina inhibe la degradación de acetilcolina y potencia la acción de ésta sobre los receptores nicotínicos, la misma no ha demostrado diferencial significativa en cuanto a eficacia con respecto al donepecilo o a la rivastigmina. La acción terapéutica de estos agentes se pierde a medida que avanza la enfermedad, esto podría explicarse con la información obtenida de estudios postmortem de pacientes con Alzheimer, en los cuales se ha encontrado que en el cerebro de pacientes con esta patología ocurre un desacoplamiento del receptor muscarínico de su proteína G, dependiente de la severidad de la demencia, hecho que ocasiona la disfunción del mismo y lo incapacita para generar la respuesta fisiológica. (Arlenia, 2013)

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES NMDA

Otro intento terapéutico en el tratamiento del Alzheimer consiste en bloquear el exceso de actividad del receptor glutamatérgico NMDA. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro que activa el receptor NMDA, favoreciendo el mecanismo de potenciación a largo plazo, necesario para que ocurra el proceso de aprendizaje y memoria. Sin embargo, en el Alzheimer se produce una estimulación excesiva de este receptor que conduce a la generación de excitotoxicidad, debido a la entrada masiva de Ca++ al interior neuronal que ocasiona disfunción y muerte neuronal por apoptosis. Los estudios inmunohistoquímicos y de liberación de neurotransmisores demuestran que en el Alzheimer no sólo el glutamato se encuentra elevado en el bolsillo sináptico como consecuencia de la disfunción del mecanismo de recaptación de glutamato mediado por los astrocitos, ocasionando activación excesiva del receptor NMDA; sino que también la estimulación inadecuada de la microglía mediada por el ß-amiloide favorece la liberación de ácido quinolínico, el cual se comporta como un agonista del receptor. La memantina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA, que tiene la capacidad de disminuir el efecto neurotóxico de la excesiva actividad del receptor

NMDA que se presenta en la EA. Este fármaco parece llevar a cabo un bloqueo del receptor cuando hay una excesiva actividad del mismo, sin afectar la actividad fisiológica del receptor necesario para que se produzca la potenciación a largo plazo.

En un inicio, se pensó que la memantina posiblemente podría tener un mecanismo neuroprotector en los pacientes con Alzheimer, sin embargo, los estudios clínicos solo han demostrado beneficios sintomáticos, más no efectos modificadores de la enfermedad. Esto puede deberse a que el receptor NMDA no es la única vía existente para el incremento de Ca++ intracelular en EA, sino que el incremento intracelular de este catión también puede generarse a través de la activación de canales de Ca++ dependientes de voltaje, de la activación de organelos intracelulares como el retículo endoplásmico e incluso por la activación de canales formados por el ß-amiloide en la membrana plasmática. Por ende, el empleo de la memantina no es suficiente para evitar la citotoxicidad mediada por la entrada excesiva de Ca++ a la neurona.

FARMACOTERAPIA EMPLEADA EN EL MANEJO DE LAS ALTERACIONES CONDUCTUALES PRESENTES EN EL ALZHEIMER.

En principio se recomienda que los síntomas de alteración de la conducta sean manejados con terapias no farmacológicas (mediante música, videos familiares, actividad física y estimulación sensorial) e incluir el tratamiento farmacológico sólo cuando sea estrictamente necesario. Los estudios epidemiológicos indican que los síntomas depresivos y episodios de depresión mayor se presentan aproximadamente en 50% de los pacientes con Alzheimer. En esta situación, los fármacos de elección prescritos son los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina como el citalopram, la sertralina, la fluoxetina y la paroxetina. Por su parte, los antidepresivos tricíclicos no son recomendados en esta patología debido a que sus efectos anticolinérgicos centrales pueden empeorar la sintomatología cognitiva del paciente. En caso de agitación, ansiedad o insomnio pueden administrarse benzodiacepinas, siendo de elección las de semivida corta, como el loracepam y el oxacepam o de acción intermedia, como el alprazolam, tomando en cuenta que su administración debe ser a bajas dosis y por un período corto de tiempo, recomendándose que este sea inferior a un mes. Altas dosis de las mismas pueden ocasionar efectos adversos importantes, tales como: amnesia anterógrada, confusión y sedación excesiva que podrían empeorar el curso de la enfermedad. A su vez, antes de prescribir antipsicóticos, el neurólogo o psiquiatra debe examinar cuidadosamente al paciente con la finalidad de detectar síntomas claves de psicosis (como alucinaciones y delirios) y sólo se debe administrar antipsicóticos en aquellos pacientes con demencia cuando estos estén en un peligro constante de ocasionarse daño a ellos mismos, a otras personas, o que su psicosis interfiera con su cuidado diario. Los fármacos de primera elección, aunque no aprobados por la EDA para su administración en pacientes con demencia son los antipsicóticos atípicos, debido a que el empleo de los mismos en este tipo de pacientes ha sido relacionado a un incremento en la incidencia de muerte.

INVESTIGACIÓN DE NUEVAS TERAPIAS PARA EL TRATAMIENTO DEL ALZHEIMER.

En la actualidad, existen diferentes líneas de investigación, basadas en los diferentes procesos generados en el Alzheimer, tales como los niveles elevados del péptido ß-amiloide, la inflamación, el estrés oxidativo, la disfunción de la homeostasis del Ca-H + y la disfunción de la señalización de la insulina a nivel central.

TRATAMIENTO INMUNOLÓGICO

El enfoque inmunológico en el tratamiento del Alzheimer involucra la estimulación del sistema inmune (inmunización activa) por medio de la administración de un antígeno, en este caso el ß-amiloide o la administración de anticuerpos contra el ß-amiloide (inmunización pasiva), con la finalidad de aumentar la eliminación del péptido ß-amiloide y prevenir su deposición, ya que se ha sugerido que la acumulación del mismo ejerce un rol importante en la patogénesis del Alzheimer, tal como es sugerido por la hipótesis del péptido ß-amiloide.-"

El desarrollo del tratamiento inmunológico para el Alzheimer comenzó en el año 1996, cuando Solomon y col., (1996 y 1997) demuestran que los anticuerpos monoclonales anti ß-amiloide disuelven los agregados del péptido ß-amiloide y previenen la agregación de los monómeros del mismo en estudios in vitro. Posteriormente, para el año 1999, Schenk y col., trabajando con inmunoterapia activa contra el péptido ß-amiloide sugieren que la misma puede reducir la patología ocasionada por el ß-amiloide en un modelo transgénico del Alzheimer. En los últimos años, la inmunoterapia activa y pasiva diseñada contra el ß-amiloide, a través del empleo de ensayos in vitro y modelos transgénicos del Alzheimer, ha avanzado hasta estudios clínicos en humanos. Wyeth fue el primer laboratorio farmacéutico en llevar a cabo estudios clínicos de una vacuna para el Alzheimer, reconocida con las siglas AN1792, la misma consistía de una forma sintética del péptido ß-amiloide (secuencia1 -42) combinada con una saponina QS-21 como coadyuvante, la cual estimulaba una respuesta inmune de tipo TH1. En enero del año 2002, cuando la vacuna se encontraba en estudios clínicos de fase II, se decidió detener el estudio definitivamente, debido a que se presentó meningoencefalitis en 6% de los pacientes. En la actualidad, existe una intensa investigación en este campo con la finalidad de desarrollar tratamientos inmunológicos activos, seguros y con una eficacia óptima. Encontrar una vacuna ideal contra el ß-amiloide que estimule la respuesta inmune tipo TH2 más que una TH1, al generar una producción de anticuerpos anti ß-amiloide que prevenga o enlentezca el fallo cognitivo observado en el Alzheimer es el reto en esta área. Se piensa que en un futuro, la inmunoterapia contra el péptido ß-amiloide será un tratamiento efectivo para prevenir el Alzheimer. Diseñar una terapia inmunológica con una adecuada reactividad a nivel del Sistema Nervioso Central que permita reconocer y eliminar el ß-amiloide sin ocasionar efectos adversos severos es una línea de investigación activa en este momento.

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