Hipoglucemiantes Orales

Hipoglucemiantes orales.

Grupos farmacológicos

Los hipoglucemiantes orales se pueden agrupar, de acuerdo con su acción antidiabética predominante, en las siguientes categorías: secretagogos o estimulantes de la secreción de insulina, sensibilizantes tisulares a la insulina e inhibidores de la absorción de carbohidratos.

 Sulfonilureas

Son derivados de las sulfamidas, en los cuales la estructura sulfonilurea constituye el grupo esencial de la actividad hipoglucemiante. Diversas sustituciones en el anillo bencénico y en el grupo urea han originado compuestos cuya potencia y propiedades farmacocinéticas difieren notablemente.

Farmacodinamia.

Su principal mecanismo de acción es estimular a corto plazo la liberación de insulina en la diabetes tipo II. Esto mediante la unión al receptor de k+ sensible al ATP presente en la célula β , lo que disminuye la conductancia del k+ , induce la despolarización del interior de la célula, se produce la entrada de Ca+2 y se activa el sistema de secreción de la insulina. (No sirven para el tratamiento de la diabetes tipo I porque la célula β “destruida” no va a producir insulina aunque se estimule a la misma con estas drogas).

Estimulan la liberación de Somatostatina que inhibe la secreción de Glucagon (Hormona contra reguladora de la insulina). A largo plazo, disminuyen la resistencia periférica a la insulina, las sulfonilureas provocan la liberación de insulina preformada en las células b del páncreas porque aumentan su sensibilidad a la glucosa. Para ello, las sulfonilureas actúan con gran afinidad sobre receptores asociados a los canales de K+ sensibles a ATP (KATP), fijándose de manera específica a la proteína SUR1 adjunta a dicho canal. A estos receptores puede unirse también la meglitinida, fracción no sulfonilureica de la glibenclamida, que estimula igualmente la liberación de insulina. Como consecuencia de esta acción, el canal se cierra y la despolarización causada facilita la secreción de insulina. Para ello es preciso que las células b sean funcionantes. Esta acción liberadora es potenciada por otros estímulos, como el de la propia glucosa, si bien es apreciable incluso en células b que han perdido su sensibilidad a la glucosa. Los canales KATP con la proteína

SUR1 no son exclusivos de las células b del páncreas sino que se encuentran en otros tejidos y órganos, como los vasos sanguíneos, corazón, cerebro, etc.

A la larga, la tolerancia a la glucosa mejora, pero los niveles plasmáticos de insulina, tanto basal como después de glucosa, no permanecen altos sino que pueden ir descendiendo; de ahí que se piense que la acción mantenida de los hipoglucemiantes orales se deba no sólo a la acción secretagoga de insulina en el páncreas sino también a una mejora o potenciación de la acción de la hormona en los tejidos. De hecho, las sulfonilureas pueden aumentar la acción hipoglucemiante de la insulina exógena incluso en animales pancreatectomizados y facilitar el transporte de hexosas y la síntesis de glucógeno en células aisladas en cultivo. Se piensa que puede deberse a una acción sobre el receptor insulínico o en algún proceso posterior a su activación. En algunos sistemas se demostró que los hipoglucemiantes orales aumentaban el número de receptores insulínicos, pero hay células en las que potencian la acción insulínica sin que incrementen el número de receptores. Por eso predomina la idea de que su acción mantenida se establece a nivel posreceptor, con lo que aumenta la utilización periférica de glucosa. Las sulfonilureas producen, además, un marcado descenso en la producción hepática de glucosa, de gran importancia en el tratamiento de la DM de tipo 2. Por último, también parece que reducen a la larga la secreción de glucagón pancreático, pero esto puede ser simplemente el resultado de un mejor funcionamiento de la célula b pancreática.

Funciones farmacológica.

El efecto fundamental es la reducción de los niveles plasmáticos de glucosa. Este descenso en los niveles de glucemia disminuye la glucotoxicidad a la que son tan sensibles las células b del páncreas. El descenso de la glucemia se traduce en la consiguiente mejoría de los síntomas agudos propios de la diabetes. El descenso de la glucemia es proporcional a la potencia, variable de un fármaco a otro, y a la concentración plasmática del producto, pudiendo ocasionar hipoglucemia. Es más problemática la eficacia hipoglucemiante de las sulfonilureas a largo plazo, la cual depende en gran parte del rigor con que se seleccionen los pacientes. Los criterios de selección son los siguientes: a) edad de comienzo de la diabetes por encima de los 40 años; b) pacientes sin tendencia a la cetosis, y c) pacientes con tendencia a la obesidad o en los que la dieta adecuada no sea suficiente para obtener buenos controles metabólicos. En definitiva, la diabetes ha de ser de carácter moderado y responde adecuadamente a las restricciones dietéticas. Sustraerse a estos requisitos de selección implicará la aparición de fracasos primarios (enfermos que no son controlados desde el principio) o secundarios (dejan de responder a los pocos meses).

Aparece un fallo secundario cuando el paciente pierde su capacidad para producir insulina como resultado de la progresiva pérdida de capacidad para segregarla en la evolución natural de la DM de tipo 2. Cualquier causa de insulino-resistencia, que ya existe de por sí en la DM de tipo 2, como se señaló anteriormente, será un factor sobreañadido que puede acelerar la aparición de un fallo secundario a las sulfonilureas; el más frecuente es la incapacidad de realizar dieta adecuada y la persistencia de la obesidad.

Farmacometria.

Las sulfonilureas se absorben muy bien por vía oral. Se fijan fuertemente a proteínas entre el 88 y el 99% Las que, además, presentan un volumen de distribución pequeño (clorpropamida, tolbutamida y glipizida) serán más susceptibles de sufrir interacciones por desplazamiento de proteínas. Se metabolizan en proporción variable; en algunos casos, los metabolitos mantienen cierta actividad hipoglucemiante. La eliminación renal es muy variada, pero en general la insuficiencia renal prolonga e incrementa la acción hipoglucemiante de manera notable; la gliquidona, sin embargo, se elimina de manera casi exclusiva por la bilis. Atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche materna.

Reacciones adversas.

La más frecuente es la hipoglucemia, que puede ser muy intensa e incluso mortal, y mantenida aunque se la trate con soluciones

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