Medicamentos

19) anticoagulantes.

Anticuagulante

1.-La warfarina es un medicamento anticoagulante oral que se usa para prevenir la formación de trombos y émbolos. Inhibe la producción de factores de coagulación dependientes de la vitamina K y así reduce la capacidad de la sangre de coagular. Su método de acción más lenta hace que generalmente se requiera más de un día para notar su efecto después de primera dosis.1 Hay algunos riesgos asociados con terapia con warfarina, incluyendo sangrado excesivo, interacciones con otros fármacos, y malformaciones congénitas, así que los pacientes que la toman deben ser vigilados con cuidado por sus médicos.2 Se pueden dar altas dosis de vitamina K para contrarrestar los efectos de la warfarina, aunque a menudo inhibición completa no ocurre hasta 12-24 horas tras la administración

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Warfarina sódica 1, 2.5 y 5 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacología clínica: COUMADIN* y otros anticoagu¬lantes cumarínicos actúan inhibiendo la síntesis de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K que incluyen a los factores II, VII, IX y X y las proteínas anticoagulantes C y S. La vida media de estos factores de la coagulación es las siguiente: factor II, 60 horas; factor VII, 4-6 horas; factor IX, 24 horas y factor X, 48-72 horas. La vida media de las proteínas C y S es aproximadamente de 8 y 30 horas, respectivamente. El efecto resultante in vivo es una depresión secuencial de la actividad de los factores VII, IX, X y II. La vitamina K es un cofactor esencial para la síntesis posribosomal de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K. La vitamina promueve la biosíntesis de los residuos del ácido a-carbo¬xiglutámico en las proteínas que son esenciales para la actividad biológica. Se considera que la warfarina interfiere en la síntesis de los factores de la coagulación inhibiendo la regeneración de la vitamina K1 epóxido. El grado de inhibición depende de la dosis administrada. Las dosis terapéuticas de warfarina disminuyen la cantidad total de la forma activa de cada uno de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K elaborados en el hígado, aproximadamente en 30 a 50%.

El efecto anticoagulante ocurre generalmente dentro de las 24 horas que siguen a la administración del fármaco. Sin embargo, el efecto anticoagulante pico se puede retardar 72 a 96 horas. La duración del efecto de una sola dosis de warfarina racémica es de 2 a 5 días. El efecto de COUMADIN* se puede hacer más pronunciado cuando se superponen los efectos de las dosis diarias de mantenimiento. Los anticoagulantes no tienen un efecto directo sobre un trombo establecido y tampoco revierten el daño isquémico del tejido. Sin embargo, una vez que se forma un trombo, el objetivo del tratamiento anticoagulante es prevenir la extensión del mismo y las complicaciones tromboembólicas que pueden causar secuelas graves y posiblemente fatales.

Farmacocinética: COUMADIN* es una mezcla racé¬mica de los enantiómeros R y S. El enantiómero S, exhibe una actividad anticoagulante de 2 a 5 veces mayor que el enantiómero R en humanos, pero generalmente tiene una depuración más rápida.

Absorción: Básicamente COUMADIN* se absorbe por completo después de la administración oral y generalmente la concentración pico se alcanza dentro de las primeras 4 horas.

Distribución: No hay diferencias en los volúmenes aparentes de distribución después de la administración oral o intravenosa de dosis únicas de la solución de warfarina. La warfarina se reparte en un volumen aparente de distribución relativamente pequeño, alrededor de 0.14 litros/kg. Se observa una fase de distribución de 6 a 12 horas de duración después de la administración intravenosa rápida o de la administración oral de una solución acuosa. Utilizando un modelo de un compartimiento y asumiendo una biodisponibilidad completa, las estimaciones de los volúmenes de distribución de la warfarina R y S son similares entre sí y al racemato. Las concentraciones en el plasma fetal se aproximan a los valores maternos, pero la warfarina no se ha encontrado en la leche humana (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Aproximadamente 99% del medicamento está ligado a las proteínas del plasma.

Metabolismo: La eliminación de la warfarina se efectúa casi por completo mediante el metabolismo. COUMADIN* es metabolizado estereoselectivamente por las enzimas microsomales hepáticas (citocromo P-450) que inactivan los metabolitos hidroxilados (ruta predominante) y mediante la reductasa para reducir los metabolitos (alcoholes de warfarina). Los alcoholes de warfarina tienen mínima actividad anticoagulante. Los metabolitos son excretados principalmente en la orina y en una menor cantidad en la bilis. Los metabolitos de warfarina que se han identificado incluyen la dehidrowarfarina, dos alcoholes diasteroisómeros, y la 4-,6-,7-,8- y 10-hidroxiwar¬farina. Las isoenzimas del citocromo P-450 que intervienen en el metabolismo de la warfarina incluyen la 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 y 3A4. Es probable que la 2C9 sea la forma principal del P-450 del hígado humano que modula la actividad anticoagulante in vivo de la warfarina.

Excreción: La vida media terminal de la warfarina después de una sola dosis es de una semana aproximadamente; sin embargo, la vida media real de la warfarina después de una sola dosis varía de 20 a 60 horas, con una media alrededor de 40 horas. Por lo general, la depuración de la warfarina R es la mitad de la de la warfarina S, por lo tanto, como los volúmenes de distribución son similares, la vida media de la warfarina R es más larga que la de la warfarina S.

La vida media de la warfarina R varía de 37 a 89 horas, mientras que la de la warfarina S varía de 21 a 43 ho-

ras. Los estudios con el fármaco radiomarcado han demostrado que hasta 92% de la dosis administrada por vía oral se recupera en la orina. Muy poca warfarina se excreta sin cambio en la orina. La excreción urinaria es en forma de metabolitos.

Pacientes especiales:

En edad avanzada: Los pacientes de 60 años o mayores parecen exhibir una respuesta del tiempo de protrombina (TP) /Relación Normalizada Internacional (INR)

mayor de la esperada a los efectos anticoagulantes de

la warfarina. Se desconoce la causa del incremento de la sensibilidad a los efectos anticoagulantes de la warfarina

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