Biomarcadores en la demencia: utilidad clínica y nuevas direcciones
Valeria MazabelDocumentos de Investigación2 de Noviembre de 2020
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Neurología cognitiva
revisión
Biomarcadores en la demencia: utilidad clínica y nuevas direcciones
- RM Ahmed 1 ,
- RW Paterson 2 ,
- JD Warren 2 ,
- H Zetterberg 3 , 4 ,
- JT O'Brien 5 ,
- NC Fox 2 ,
- GM Halliday 1 ,
- JM Schott 2
Afiliaciones de autor
Abstracto
Las imágenes, el líquido cefalorraquídeo (LCR) y los biomarcadores sanguíneos tienen el potencial de mejorar la precisión con la que se pueden diagnosticar in vivo causas específicas de demencia, proporcionar información sobre la fisiopatología subyacente y pueden usarse como criterios de inclusión y medidas de resultado para la clínica. Ensayos. Si bien actualmente se utilizan una serie de biomarcadores de imágenes y LCR para cada uno de estos propósitos, este es un campo en evolución, con numerosos biomarcadores potenciales en diferentes etapas de investigación y desarrollo. Revisamos los biomarcadores actualmente disponibles para las tres formas más comunes de demencia neurodegenerativa y brindamos una descripción general de las técnicas de investigación que pueden llegar a la clínica a su debido tiempo.
ntroducción
Un biomarcador es una característica que puede medirse y evaluarse objetivamente como un indicador de procesos biológicos o patógenos normales o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica. 1 Un biomarcador ideal es reproducible, estable en el tiempo, ampliamente disponible y refleja directamente el proceso patológico relevante. 1Para las demencias, se pueden utilizar biomarcadores para distinguir diferentes aspectos de la patología subyacente; detectar cambios patológicos presintomáticos; predecir el declive o la conversión entre estados clínicos de enfermedad; y / o controlar la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. En esta revisión proporcionamos una descripción general de los biomarcadores actualmente disponibles, con un enfoque particular en las tres demencias neurodegenerativas más comunes: enfermedad de Alzheimer (EA), demencia frontotemporal (FTD) y demencia con cuerpos de Lewy (DLB).
Biomarcadores de demencia actualmente en uso clínico
Los biomarcadores en las demencias se pueden dividir en modalidades de imagen, que ya se utilizan ampliamente en entornos clínicos y de investigación; y medidas de líquido cefalorraquídeo (LCR) cuyo uso clínico varía ampliamente entre países y centros. Actualmente, no se dispone de biomarcadores de sangre o de orina para uso clínico de rutina.
Imágenes
Imágenes cerebrales estructurales
Se recomienda la obtención de imágenes cerebrales estructurales (TC o IRM) en todos los pacientes que se investiguen por demencia, de acuerdo con las directrices del Reino Unido, Europa y EE. UU. 2 Al dejar de excluir las causas 'quirúrgicas' (por ejemplo, lesiones masivas) del deterioro cognitivo, las imágenes estructurales (y la resonancia magnética en particular) pueden evaluar de manera útil el daño vascular, los cambios en la señal de la sustancia blanca con una amplia gama de causas, 3 y los cambios espongiformes y glióticos como se ve en la enfermedad por priones. El patrón de pérdida cerebral regional (atrofia) que refleja la pérdida neuronal tiene un valor predictivo positivo para diferentes demencias 2y se incorpora a los criterios de diagnóstico para varios síndromes de demencia (discutidos a continuación). La atrofia se puede evaluar utilizando escalas de calificación visual simples o técnicas cuantitativas manuales o automatizadas más complejas. Las imágenes en serie, en particular con resonancia magnética, que proporciona un contraste gris / blanco superior sin exposición a la radiación, se utilizan ampliamente como medidas de seguridad y resultado para ensayos clínicos, y las tasas de atrofia se consideran marcadores sustitutos de neurodegeneración.
Imagen funcional
La tomografía por emisión de positrones (PET) usando 18-F-flourodesoxiglucosa (FDG) y la tomografía por emisión de fotón único (SPECT) usando trazadores como 99mTc-hexametilpropilenamina (HMPAO), permite la visualización y cuantificación de patrones de hipometabolismo e hipoperfusión cerebral que muestran patrones característicos que difieren en diferentes síndromes de demencia. 4 La exploración con transportador de dopamina se puede utilizar para determinar la depleción dopaminérgica central, como se observa en la DLB, la demencia de la enfermedad de Parkinson, así como una variedad de otros trastornos del movimiento asociados con la demencia. 5El desarrollo de trazadores de PET que se unen y marcan proteínas cerebrales específicas, incluido el amiloide fibrilar o Tau, permite obtener imágenes in vivo de aspectos de la patología molecular subyacente a ciertas demencias, y en particular a la EA. 6
La resonancia magnética funcional (fMRI) mide las alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral regional utilizando un cambio de señal vinculado dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) en las propiedades magnéticas de la sangre venosa cerebral. Las técnicas de fMRI pueden medir fluctuaciones intrínsecas en la señal BOLD en el cerebro despierto en reposo ('estado de reposo' o rsfMRI) o cambios BOLD en respuesta a un estímulo o tarea particular en el escáner (fMRI de 'activación'). En la actualidad, las técnicas de resonancia magnética funcional requieren una experiencia considerable y una infraestructura dedicada para implementar y analizar, lo que limita su aplicación generalizada como biomarcadores.
Biomarcadores fluidos
Fluido cerebroespinal
En el contexto de la demencia, el examen de LCR se ha utilizado tradicionalmente para excluir infecciones, neoplasias malignas y neuroinflamación, como se refleja en las directrices que recomiendan el examen de LCR en personas con deterioro cognitivo menores de 55 años, personas con evolución rápida de la enfermedad, síndromes de demencia `` inusuales '' o aquellos que están inmunosuprimidos. 7 En las formas degenerativas de demencia, el recuento de células no suele aumentar y no hay evidencia de respuestas inmunitarias específicas del SNC. Cuando existan anomalías, éstas deberían impulsar la consideración de formas inusuales de demencia, incluidas las enfermedades infecciosas e inflamatorias. 7En los casos de demencia rápidamente progresiva, la presencia de una proteína 14-3-3 positiva, S100B elevado, relación tau tau total elevada a fosfo-tau elevada y, recientemente, el uso de conversión inducida por temblores en tiempo real (RT-QUIC) La tecnología 8 tiene un valor predictivo positivo para la enfermedad priónica. El análisis del LCR utilizando una variedad de técnicas inmunoquímicas permite medir una variedad de proteínas específicas neuronales o enriquecidas con neuronas (ver más abajo). El uso de marcadores β-amiloide y tau en el LCR enriquecido con neuronas en la evaluación de rutina de pacientes con demencia varía considerablemente entre países y entre médicos; Estos marcadores se han incorporado a los nuevos criterios de diagnóstico de la EA (ver más abajo y la tabla 2), y se incluyen cada vez más como medidas de inclusión / resultado para ensayos clínicos. Existe una variabilidad considerable en los métodos utilizados para recolectar y analizar la LCR, lo que lleva a iniciativas para armonizar la manipulación preanalítica y estandarizar las prácticas de laboratorio (ver tabla 1 ). El desarrollo de rangos de referencia normales y puntos de corte confiables para uso clínico en ausencia de confirmación post mortem de la patología subyacente es un desafío significativo. 9
tabla 1
Práctica óptima para la recolección y procesamiento de LCR
Variable de confusión | Situación ideal |
Factores preanalíticos | |
Hora de recogida | 8: 00-12 del mediodía para evitar la posibilidad de variación diurna en los biomarcadores del LCR |
Aguja LP | No se sabe que el calibre o el diseño de la aguja influyan en la concentración de biomarcadores medidos, pero el calibre está relacionado con el riesgo de dolor de cabeza post-LP. El tamaño más pequeño práctico para usar en diagnóstico LP es 22G. Las agujas atraumáticas se asocian con una reducción de la cefalea posterior a la PL pero una mayor tasa de fallos |
Uso de catéteres / manómetros lumbares | Aβ1-42 puede adherirse; debe evitarse, si es posible |
Recipiente de recogida | Se recomienda tubo de polipropileno. Aβ1-42 y otras proteínas se adhieren al poliestireno y al vidrio reduciendo significativamente las concentraciones medidas. La marca del tubo también puede influir en las concentraciones medidas de biomarcadores. |
Rápido | No requerido |
Contaminación sanguínea / disfunción de la barrera hematoencefálica | La contaminación de la sangre de hasta 5000 eritrocitos / µL de células no altera la concentración de biomarcadores medidos, pero la disfunción de la barrera hematoencefálica equivalente a una relación LCR / albúmina sérica> 11 da como resultado una concentración de Aβ1-42 medida reducida y debe interpretarse con cuidado |
Volumen optimo | Además del LCR recolectado para el examen clínico de rutina (p. Ej., Recuento celular, bandas oligoclonales, citología, etc.), se pueden recolectar 15 ml de manera segura sin un mayor riesgo de dolor de cabeza posterior a la LP |
Centrifugación | Dentro de los 30 min de LP a 3000 rpm durante 10 min para eliminar las células y otros desechos |
Volumen de almacenamiento alícuota | Las muestras que se congelan antes del análisis deben almacenarse en alícuotas de un volumen estandarizado que se ajuste bien al tamaño del tubo. Específicamente, uno debe esforzarse por lograr una relación volumen / superficie tan alta como sea posible (tubos bien llenos). La relación volumen / superficie y el número de transferencias de tubos influyen en la concentración medida de Aβ1-42, probablemente debido a la adsorción de proteínas |
Congelar descongelar | Se recomienda uno o menos ciclos de congelación y descongelación. La concentración de Aβ1-42 medida cae un 20% después de 3 ciclos de congelación y descongelación. Las concentraciones de Aβ1-42 y τ son estables a temperaturas de -80 ° C |
Elección de inmunoensayo / plataforma | Se requiere consistencia; La variabilidad en los ensayos basados en ELISA, péptidos de calibración y plataformas disponibles comercialmente significa que la consistencia entre laboratorios y entre ensayos es deficiente |
- LCR, líquido cefalorraquídeo; LB, punción lumbar.
Tabla 2
Biomarcadores utilizados actualmente en criterios diagnósticos
Criterios | Comentarios |
ANUNCIO | |
Biomarcadores de patología amiloide: Aβ1-42 bajo en LCR en el examen del LCR Exploración por PET con amiloide positiva | Se requiere evidencia de bajo nivel de LCR Aβ1-42 o exploración por PET amiloide positiva para el diagnóstico de depósito de amiloide cerebral 15 |
Biomarcadores de lesión neuronal: tau y fosfo-tau elevados en LCR ; Hipometabolismo en FDG-PET; Atrofia desproporcionada del lóbulo temporal medial, basal y lateral, y la corteza parietal medial en la resonancia magnética estructural | Se requieren cambios en la tau de LCR elevada, FDG-PET o cambios estructurales en la resonancia magnética para el diagnóstico de lesión neuronal 15 |
Los criterios 15 de McKhann requieren evidencia de patología amiloide y lesión neuronal para respaldar un diagnóstico de EA altamente probable (la evidencia de biomarcadores solo se recomienda en individuos que no cumplen con los criterios clínicos básicos para demencia probable de EA). Los criterios de Dubois (IWG2) 26 requieren características clínicas específicas de EA (típica o atípica) más evidencia de patología de EA in vivo. Evidencia de patología de la EA in vivo: LCR bajo Aβ1-42 junto con aumento de tau total o fosfotau o PET amiloide positivo o mutación comprobada en PSEN1 , PSEN2 o APP u otros genes comprobados (incluida la trisomía 21 del síndrome de Down). | |
Demencia frontotemporal | |
bvFTD | |
Atrofia del lóbulo temporal anterior y / o frontal en MRI o CT | Se requieren cambios estructurales o de imágenes de PET para un diagnóstico de probable bvFTD 100 |
Hipoperfusión o hipometabolismo del lóbulo temporal anterior y / o frontal en PET o SPECT | |
Afasia progresiva no fluida | |
Atrofia frontoinsular posterior izquierda predominante en la RM | Se requieren cambios estructurales o de imágenes de PET para un diagnóstico respaldado por imágenes 58 |
Hipoperfusión o hipometabolismo frontoinsular posterior izquierdo predominante en SPECT o PET | |
Demencia semántica | |
Atrofia predominante del lóbulo temporal anterior | Se requieren cambios estructurales o de imágenes de PET para un diagnóstico respaldado por imágenes 58 |
Hipoperfusión temporal anterior predominante o hipometabolismo en SPECT o PET | |
Demencia con cuerpos de Lewy | |
Preservación relativa de las estructuras del lóbulo temporal medial en CT / MRI | Característica de apoyo (comúnmente presente pero no se ha demostrado que tenga especificidad diagnóstica) |
Captación baja generalizada en la gammagrafía de perfusión SPECT / PET con actividad occipital reducida | Característica de apoyo (comúnmente presente pero no se ha demostrado que tenga especificidad diagnóstica) |
Gammagrafía miocárdica MIBG anormal (baja captación) | Característica de apoyo (comúnmente presente pero no se ha demostrado que tenga especificidad diagnóstica) |
Captación anormal en PET / SPECT (p. Ej., 123 I-FP CIT- DaTSCAN) | Característica de apoyo (utilizada para diferenciar DLB de AD y algunas formas de FTD) |
- AD, enfermedad de Alzheimer; APP, proteína precursora de amiloide; bvFDT, demencia frontotemporal variante conductual; LCR, líquido cefalorraquídeo; FDG, 18-F-flourodesoxiglucosa; MIBG, metayodobencilguanidina; p-tau, tau fosforilado en 181; PET, tomografía por emisión de positrones; SPECT, tomografía por emisión de fotón único; t-tau, tau total.
Sangre y orina
Si bien existen ventajas obvias de los biomarcadores basados en sangre o en orina para las demencias, hasta la fecha ninguno ha encontrado utilidad en la práctica clínica. Las proteínas derivadas del cerebro existen en concentraciones mucho más pequeñas en la sangre periférica u orina que en el LCR, debido a la función de la barrera hematoencefálica y al gran volumen total de sangre y orina en el que se diluyen; Otras complicaciones incluyen la unión significativa de muchas proteínas de interés y una rápida eliminación de la sangre, lo que puede hacer que muchos ensayos convencionales sean insuficientemente sensibles. Esto puede cambiar con el desarrollo de enfoques metabolómicos y proteómicos más sensibles que se utilizan para el descubrimiento de biomarcadores. 10
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