El Cerebro

REVISIÓN EN NEUROCIENCIA REV NEUROL 2005; 40 (5): 289-297.

PSICOBIOLOGÍA DEL APRENDIZAJE Y LA MEMORIA: FUNDAMENTOS Y AVANCES RECIENTES

I. MORGADO

Psicobiología del aprendizaje y la memoria: fundamentos y avances recientes

Resumen. Objetivo. Describir los conceptos, la dinámica temporal y las características de los sistemas de aprendizaje y memoria según una aproximación integral que incluye aspectos moleculares, neuroanatomía y neurofisiología, cognición y comportamiento. Desarrollo. A partir de los mecanis-mos moleculares conocidos de plasticidad sináptica se describen los estadios de la memoria, los sistemas de memoria implícita (MI) y explícita (ME), la memoria de trabajo (MT), el recuerdo y el olvido. Cada proceso se ilustra con ejemplos recientes de investigación con animales y observaciones clínicas. Conclusión. Aprendizaje y memoria son procesos cerebrales estrechamente ligados que originan cambios adaptativos en la conducta. La estabilización de los cambios neurales que tienen lugar tras el aprendizaje permite la consolidación de las memorias y su mantenimiento a largo plazo. La MI es una memoria de hábitos, inconsciente y rígida, que radica en las mismas regiones cerebrales que procesan información sensoperceptiva, motora y emocional, como la neocorteza, el neoestriado, el cerebelo o la amígdala. La ME o declarativa es una memoria relacional, consciente y flexible que depende del sistema hipocampal. La MT es un sistema de cognición ejecutiva basado en interacciones entre la corteza prefrontal y otras regiones cerebrales. La evocación de las memorias complejas es un proceso activo de reconstrucción del pasado que incluye las nuevas experiencias del sujeto que recuerda. La reactivación de las viejas memorias puede iniciar procesos genuinos de reconsolidación o extinción. El olvido depende de alteraciones en los circuitos neurales que almacenan la información o de procesos activos que dificultan la consolidación o impiden la expresión de las memorias.

Palabras clave. Amnesia. Aprendizaje. Cognición ejecutiva. Consolidación de la memoria. Extinción. Memoria de trabajo. Memoria explícita. Memoria implícita. Miedo condicionado. Olvido. Reconsoli-dación. Recuerdo.

INTRODUCCIÓN

Junto a las fuerzas selectivas de la evolución, el aprendizaje y la memoria son el medio principal de adaptación de los seres vivos a las modificaciones inciertas de su medio ambiente. Llamamos aprendizaje al hecho de que la experiencia produce cambios en el sistema nervioso (SN) que pueden ser duraderos y se manifiestan en el comportamiento de los organismos. La memoria, un fenómeno generalmente inferido a partir de esos cambios, da a nuestras vidas un sentido de continuidad.

PLASTICIDAD SINÁPTICA Y DINÁMICA TEMPORAL DE LA MEMORIA

Cajal (1852-1934), que intuyó la función a partir de la forma, fue el primero en proponer la plasticidad en el número y fuerza de las conexiones neuronales como la base física del aprendizaje y el soporte de la memoria. En 1949, el psicobiólogo canadiense Donald Hebb propuso la plasticidad asociativa como el mecanismo por el que la coincidencia de actividad pre y postsináptica podría modificar las conexiones neurales en determinadas estructuras del cerebro. En 1966, en el laboratorio de Per Andersen, en Oslo, el noruego Terje Lomo observó por primera vez que breves trenes de estímulos incrementaban la eficacia de la transmisión en las sinapsis entre la vía perforante y las células granulares de la circunvolución dentada del hipocampo, en conejos anestesiados. Algo más tarde, en 1973 y en el mismo laboratorio, Lomo y el británico Timothy Bliss descubrieron que una estimulación de frecuencia moderadamente alta en la misma vía producía incrementos estables y duraderos de la respuesta postsináptica, lo que se denominó potenciación sináptica a largo plazo (PLP). Estudios posteriores in vitro confirmaron que se trataba de un fenómeno no sólo duradero, sino también de inducción rápida y con características asociativas y de especificidad de estímulos, lo que convertía a la PLP en un buen candidato a mecanismo celular del aprendizaje y la memoria. Diferentes trabajos actuales sobre iniciación y mantenimiento de la plasticidad sináptica en el hipocampo muestran que tanto el aprendizaje como la PLP artificialmente inducida producen cambios morfológicos en las espinas dendríticas, que podrían constituir la base estructural de la memoria. Se ha demostrado que, en milisegundos, la activación de las sinapsis pertinentes da lugar a una liberación de glutamato que activa receptores AMPA (alfa-amino-3-hidroxy-5-metil-4-isoxazole propionic acid) y, en segundos, la despolarización postsináptica local consecuente libera a los canales de los receptores de coincidencia asociativa NMDA (N-metil-D-aspartato) de los iones Mg2+ que los bloquean, permitiendo entonces un gran influjo postsináptico de Ca2+ a través de los canales de esos receptores y de otros ligados a receptores de glutamato dependientes de voltaje. Ello, a su vez, origina la activación de cinasas que, modulando determinados sustratos, por un lado, inducen cambios en el citoesqueleto de la neurona en el plazo de minutos y, por otro, activan factores de trascripción de ARNm y síntesis de proteínas receptoras AMPA, las cuales migran hacia los lugares modificados y, en el plazo de horas, se insertan en la membrana y contribuyen a la estabilización de los cambios habidos en el citoesqueleto de la neurona postsináptica [1] (Fig. 1). En todo este proceso, llama especialmente la atención la celeridad (minutos) con la que el aprendizaje es capaz de producir cambios morfológicos en el SN.

Trabajos recientes muestran, asimismo, que en los cambios del citoesqueleto que acabamos de mencionar parecen desempeñar un papel crítico las Rho GTPasas, enzimas también implicadas en los cambios morfológicos de dendritas y axones durante el desarrollo embriológico del SN. Estas enzimas se sitúan en el centro de la compleja cascada molecular postsináptica que se desencadena durante la PLP. Pueden activarse o desactivarse por las diferentes señales moleculares que tienen su origen en la membrana postsináptica y, a su vez, mediante otras señales moleculares activadoras y desactivadoras, controlan la polimerización de la actina, proteína esta última implicada críticamente en los cambios estructurales del citoesqueleto. La actina, además de proporcionar un andamiaje para las sinapsis, presenta un equilibrio entre dos formas moleculares (F y G) que determinan el tamaño de las espinas dendríticas. En el hipocampo de la rata, las frecuencias altas de estimulación (tetánicas) derivan el equilibrio hacia la forma F, lo que alarga las dendritas e incrementa la zona de ligamiento postsináptico. Las bajas frecuencias de estimulación tienen el efecto contrario, derivando el equilibrio hacia la forma G y disminuyendo la longitud de las espinas, por lo que el mecanismo de plasticidad parece ser bidireccional [2].

En definitiva, para establecer el aprendizaje, el SN utiliza parte de los mismos mecanismos que conforman la estructura básica de las neuronas durante el desarrollo embrionario. La activación de los receptores NMDA promueve la dinámica de la actina y los consecuentes cambios morfológicos en el citoesqueleto que, estabilizados posteriormente por la inducción de nuevos receptores AMPA que se insertan en la membrana, mantienen la PLP y hacen posible la consolidación de la memoria [1].

La memoria a corto plazo o retención consciente de una información durante un tiempo breve se basa en cambios efímeros, eléctricos o moleculares, en las redes neurales implicadas. Pero, si como consecuencia de la repetición de la experiencia tales cambios persisten, pueden activar la maquinaria

Figura 1. Secuencia de iniciación y mantenimiento de la plasticidad sináptica. La liberación presináptica de glutamato activa receptores AMPA (1) permitiendo la entrada de Na2+ en la neurona postsináptica, que se despolariza. Esta despolarización permite la entrada adicional de Ca2+ en la neurona, al eliminar el bloqueo por Mg2+ de los receptores NMDA activados por el glutamato (2) o al activar otros receptores de glutamato dependientes de voltaje (2’). La entrada masiva de Ca2+ en la neurona postsináptica activa proteína-cinasas (3) que, modulando determinados sustratos que regulan el citoesqueleto, inmediatamente inducen cambios morfológicos en la neurona, y generan nuevas regiones sinápticas (4). Al mismo tiempo, se regulan factores de trascripción en el núcleo de la neurona postsináptica (4’), con lo que se induce la síntesis de ARNm y nuevas proteínas (5), que son capturadas por las sinapsis activas, se insertan en sus membranas, y estabilizan los cambios habidos en el citoesqueleto (modificado de Lamprecht y LeDoux, 2004).

anteriormente descrita y dar lugar a síntesis de nuevas proteínas y cambios estructurales. Un diálogo, en definitiva, entre genes y sinapsis [3], denominado proceso de consolidación de la memoria. Su resultado es el establecimiento de una memoria a largo plazo basada en cambios estructurales persistentes, como las nuevas espinas dendríticas ya visualizadas [4]. Más aún, en un elegante trabajo con preparaciones de CA1 del hipocampo en las que se estimula una única espina dendrítica, recientemente se ha demostrado que la estimulación sináptica, mediante la activación de receptores NMDA y la cascada de eventos moleculares que conduce a la polimerización de la actina, puede agrandar las espinas pequeñas, que expresan pocos receptores AMPA y son lugares donde se obtiene PLP con relativa facilidad. Como, por el contrario, las espinas grandes expresan abundantes

receptores

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