Epigenética cambios inducidos por Tóxicos del Aire

Epigenética cambios inducidos por Tóxicos del Aire: la exposición al formaldehído altera los perfiles de expresión de miRNA en células pulmonares humanas.

Julia E. Rager 1, Lisa Smeester 1, Ilona Jaspers 2, Kenneth G. Sexton 1, Rebecca C. Fry 1

1 Departamento de Ciencias Ambientales e Ingeniería, Escuela Gillings de Salud Pública Global, y, 2 Centro de Medicina Ambiental, Asma y pulmón Biología, Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte-Chapel Hill, Chapel Hill, Carolina del Norte, EE.UU.

Environ Health Perspect 119: 494-500 (2011). http://dx.doi.org/10.1289/ehp.1002614 [en línea 09 de diciembre 2010]

Abstracto

Antecedentes: La exposición a formaldehído, un conocido de aire tóxico, se asocia con el cáncer y la enfermedad pulmonar. A pesar de los efectos adversos para la salud de formaldehído, los mecanismos subyacentes a la enfermedad inducida por formaldehído siguen siendo en gran parte desconocido. La investigación ha descubierto microRNAs (miRNAs) como reguladores posttranscriptional clave de la expresión de genes que pueden influir en estado de enfermedad celular. Aunque los estudios han comparado diferentes patrones de expresión de miRNA entre el tejido enfermo y sano, este es el primer estudio que examina las perturbaciones en los niveles globales de miARN que resultan de la exposición al formaldehído.

Objetivos: Hemos investigado si los perfiles de expresión de genes miARN celulares son modificados por la exposición al formaldehído para poner a prueba la hipótesis de que la exposición al formaldehído altera los niveles de expresión de genes miARN dentro de las células pulmonares, lo que representa un nuevo mecanismo epigenético mediante el cual formaldehído puede inducir la enfermedad.

Métodos: pulmonares células epiteliales humanas fueron cultivadas a interfaz de aire-líquido y expuestos a formaldehído gaseoso a 1 ppm durante 4 h. Pequeños RNAs y proteínas se recogieron y analizaron para la expresión de los genes miARN utilizando el análisis de microarrays y para la interleucina (IL-8) los niveles de proteína mediante el ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA).

Resultados: exposición gaseoso formaldehído alterados los perfiles de expresión de miRNA en células pulmonares humanas. En concreto, 89 miRNAs fueron significativamente las reguladas en muestras de formaldehído expuestos frente a los controles. Análisis de red funcional y molecular de las dianas de transcripción de genes miARN predichas reveló que la exposición al formaldehído potencialmente altera las vías de señalización asociadas con el cáncer, la respuesta inflamatoria, y la regulación sistema endocrino. IL-8 liberación aumentó en las células expuestas al formaldehído, y los resultados fueron confirmados por reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real.

Conclusiones: altera los patrones de formaldehído miARN que regulan la expresión de genes, que puede conducir a la iniciación de una variedad de enfermedades.

Palabras clave: la contaminación del aire, el medio ambiente, el formaldehído, la regulación de genes, células de pulmón humano, miRNA, la biología de sistemas

La calidad del aire interior y exterior actual contribuye de manera significativa a los aumentos globales en la morbilidad y mortalidad (Brunekreef y Holgate 2002; Burnett et al., 2001; Smith y Mehta 2003). Estudios epidemiológicos han demostrado que el formaldehído, un aire conocido tóxico, causa un aumento de riesgo de asma infantil y de adultos (Rumchev et al., 2002; Wieslander et al., 1997), la enfermedad aguda del tracto respiratorio (Tuthill 1.984), cáncer de la nasofaringe (Vaughan et al. 2000), y posiblemente leucemia (Zhang et al. 2010a). En estudios con animales, fuertes vínculos se han hecho entre la exposición al formaldehído y el carcinoma nasal (Kerns et al. 1983). Además, la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) ha clasificado el formaldehído como carcinógeno humano conocido (IARC 2006).

En ambientes al aire libre, formaldehído está presente debido a las emisiones directas de fuentes antropogénicas y biogénicas, y también se forma como un producto químico secundario a través de la química atmosférica de hidrocarburos [Organización Mundial de la Salud (OMS) 2001]. Las fuentes antropogénicas de formaldehído incluyen escape de los automóviles, plantas de energía, instalaciones de fabricación, y los incineradores (Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos de 2007; WHO 2001). El aire ambiente se ha estimado que contienen formaldehído en niveles entre 0,0008 y 0,02 ppm (OMS 2001). La exposición más alta formaldehído se produce dentro de los ambientes interiores, donde los humanos inhalan niveles estimados entre 0,02 y 0,3 ppm, dependiendo de la presencia de humo de tabaco (OMS 2001). Los más altos niveles de formaldehído se encuentran en ciertos ambientes ocupacionales, tales como las industrias relacionadas con la resina, plástico, madera, papel, aislamiento, textil, y las producciones químicas, así como las instituciones médicas utilizando desinfectantes y productos de embalsamamiento. En estos casos de alta exposición, los trabajadores profesionales están expuestos a un promedio de aproximadamente 0,74 ppm (OMS 2001).

Debido a que el formaldehído es altamente reactivo y soluble en agua,> 95% de formaldehído inhalado se predice para ser absorbido en el tracto respiratorio humano (Overton et al., 2001). Aunque la mayoría de formaldehído inhalado se absorbe en la nariz y las vías respiratorias superiores (Overton et al. 2001), gran parte sigue siendo incierto acerca de las respuestas pulmonares subyacentes de dosimetría y mecanismos para el formaldehído (Thompson et al., 2008). Como resultado, es importante para estudiar los efectos de la exposición al gas a la región respiratorio inferior. Recientemente, Speit et al. (2010) estableció los efectos de la exposición al formaldehído en la protección daños en el ADN del humano A549 células epiteliales alveolares.

Investigaciones anteriores han demostrado que existen patrones de expresión de genes alterados en las células nasales y pulmonares expuestas a formaldehído (Kim et al., 2002; Li et al., 2007). Estos cambios en los perfiles de transcripción de genes, lo que probablemente se traducen en cambios en los niveles de proteína, pudieran derivarse de alteración microRNA (miRNA) expresión. miRNAs son una clase abundante de moléculas reguladoras que han recibido atención científica por su capacidad de alterar la abundancia de ARNm. miRNAs son moléculas de ARN no codificantes de cadena sencilla de aproximadamente 22 nucleótidos de longitud (Bartel 2004). Una de las funciones más establecidos de miRNAs es inhibición de la traducción de moléculas de ARNm diana, que ocurre cuando miRNAs par de bases con las regiones 3 'no traducidas de los ARNm, causando disminuciones en la producción de proteínas (Filipowicz et al. 2008). Una vez emparejado con ARNm, los miRNAs puede desestabilizar mRNAs y apuntar a su degradación a través deadenylation (Filipowicz et al 2008.;. O'Hara et al 2009). El estudio de la desregulación y la modificación de los genes miARN abundancia ha revelado un papel importante miRNAs 'en muchas enfermedades, incluyendo insuficiencia cardíaca, neoplasias hematológicas, y la enfermedad neurodegenerativa (Divakaran y Mann 2008; Fabbri et al., 2008; Hébert y De Strooper 2009). Además, los estudios han demostrado que los perfiles de expresión de los genes miARN en las células tumorales puede ayudar en la clasificación de tipo de cáncer, el estado del cáncer, y la respuesta celular al tratamiento (Calin y Croce 2.006; Lu et al., 2005;. Ma et al 2007).

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