Factores Que Afectan La Respuesta Farmacológica

1.- Describir cómo afectan los factores del fármaco en la respuesta farmacológica.

Los factores que condicionan la respuesta a los fármacos pueden ser de naturaleza muy diversa y depender no sólo del paciente, sino también de factores ambientales y del propio fármaco. Las variaciones que pueden influir en el efecto del fármaco pueden ser de orden farmacocinético, farmacodinamico o farmacogenético.

Procesos farmacodinámicos: alteraciones en la unión fármaco-receptor. Esto puede ser por factores genéticos, factores ambientales o patología.

Dependientes de factores genéticos

La mayoría de las enzimas involucradas en el metabolismo de los fármacos exhiben polimorfismo genético. Se pueden observar diferencias importantes en la metabolización de los fármacos a consecuencia de una variabilidad determinada genéticamente en el nivel de expresión o función de estas enzimas, así como por la influencia ejercida a través de la modulación ambiental. Todos los fenotipos metabólicos que se conocen difieren en su distribución de frecuencias entre diferentes grupos étnicos y raciales.

Algunos ejemplos: El CYP1A2 interviene en el metabolismo de fármacos tan utilizados como: cafeína, clozapina, fluvoxamina, imipramina, etc. El cinco por ciento de los japoneses tienen una mutación de esta isoforma que condiciona una disminución de su actividad y por lo tanto disminuye sensiblemente el aclaramiento de estos fármacos. El CYP2D6 interviene en el metabolismo de fármacos antidepresivos, antipsicóticos y b-bloqueantes. Entre un 5-10 por ciento de los individuos caucásicos, aproximadamente un siete por ciento de españoles, posee el fenotipo metabolizador lento para el CYP2D6. En los individuos metabolizadores lentos está sensiblemente disminuida la capacidad de metabolizar un número importante de fármacos que ven prolongada su vida media de eliminación y por lo tanto puede existir un peligro real de toxicidad si se mantienen en ellos los esquemas posológicos habituales.

La subfamilia del CYP2C se compone de cuatro isoenzimas que intervienen en el metabolismo de AINEs y otros fármacos como fenitoína, warfarina, losartán y torasemida. En la población española hay aproximadamente un cuatro por ciento de personas con poca actividad de estas isoformas, lo que puede estar produciendo importantes problemas de toxicidad por disminución del aclaramiento de un grupo de fármacos muy utilizados, como son los que se han mencionado.

Otra posibilidad de que la genética influya en la farmacocinética la ocupan los polimorfismos genéticos en transportadores de fármacos. Estos tienen una gran trascendencia a la hora de conseguir que el fármaco llegue en concentraciones suficientes a su receptor.

Dependientes de factores ambientales

Las implicaciones que los componentes de la dieta tienen sobre la farmacocinética de algunas sustancias no están suficientemente estudiadas. No obstante, las que conocemos tienen verdadera trascendencia clínica. La cafeína, que es una de las sustancias más consumidas en el mundo, se metaboliza por el CYP1A2 que a su vez participa en el metabolismo de numerosos fármacos como: fluvoxamina, mexiletina, propafenona, clozapina, teofilina y otros. La cafeína produce un fenómeno de inhibición enzimática mediante el cual disminuye la metabolización de todos estos fármacos, algunos de ellos con margen terapéutico bastante estrecho. Este fenómeno provoca una disminución de su aclaramiento y la posibilidad de producir reacciones toxicas por acumulación.

El zumo de pomelo también tiene efecto inhibitorio sobre diversas enzimas produciendo un incremento de la biodisponibilidad de fármacos como los antagonistas del calcio, benzodiazepinas, terfenadina, etc.

El tabaco, a través de principios activos presentes en el humo de los cigarrillos, puede inducir el metabolismo de diversos fármacos como clozapina, teofilina, tacrina, haloperidol, propranolol, flecainida, imipramina, pentazocina y estradiol.

El efecto del alcohol es diferente cuando se trata de una ingesta esporádica en la que puede producir la inhibición de varios CYP (reducción del aclaramiento de amitriptilina, diazepam, warfarina) que cuando la ingesta es crónica. En este último caso, el efecto puede ser absolutamente el contrario, es decir, de inducción enzimática con reducción de la vida media de eliminación de los mismos fármacos.

Insecticidas o antiparasitarios que se utilizan para la protección de los árboles frutales tienen capacidad para adherirse a la piel de la fruta y permanecer en ella durante bastante tiempo. Algunos de ellos pueden producir inducción enzimática y aumentar el aclaramiento de sustancias como la antipirina y otros fármacos. De todas formas es un aspecto que está poco estudiado al igual que lo que sucede con la influencia que el calor, el frío o las grandes alturas puedan tener sobre la cinética de los fármacos.

Aspectos que influyen en la farmacodinamia

Genéticos

La presencia del fenotipo metabolizador lento para el CYP2D6, hace que en los individuos que lo expresan, la biotransformación de codeína a morfina esté sensiblemente disminuida. La mayor parte del efecto analgésico de la codeína se debe a su metabolito activo, por lo que los metabolizadores lentos para el CYP2D6 son relativamente resistentes a los efectos analgésicos de la codeína. La vía metabólica CYP2D6 que conduce a la formación de morfina se encuentra también en el cerebro y su expresión se correlaciona con el número de receptores m. Por esta razón, la O-desmetilación polimórfica de la codeína, responsable de sus efectos analgésicos, hace que éstos sean muy variables entre individuos, teniendo este hecho una gran importancia no sólo en la eficacia analgésica, sino también en la dependencia a opiáceos y en la aparición de efectos adversos.

La respuesta a los fármacos puede estar condicionada por la existencia de un polimorfismo genético en los receptores o en otras dianas farmacológicas. Hay mutaciones de los receptores de dopamina y serotonina a las que se asocia con la posibilidad de obtener una respuesta terapéutica eficaz a algunos neurolépticos como la clozapina. De hecho, se sabe que entre un 30 y un 40 por ciento de los pacientes no responden a clozapina. Otros ejemplos son los polimorfismos de los receptores b-adrenérgicos y la sensibilidad de b-agonistas en pacientes asmáticos.

Algunos efectos adversos pueden relacionarse a un polimorfismo genético que predispone a la toxicidad, como es el caso de

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