HEPATOPATÍA CRÓNICA

HEPATOPATÍA CRÓNICA

FIBROSIS

Acumulación en el hígado de tejido conjuntivo producido por un desequilibrio entre la producción y la degradación de la matriz extracelular y acentuada por el colapso y la condensación de fibras preexistentes.

Etiología

La fibrosis es una respuesta habitual a la necrosis hepatocelular o a lesiones que pueden ser inducidas por una amplia variedad de agentes, como, cualquier proceso que altere la homeostasia hepática (especialmente inflamación, agresión tóxica o alteración del flujo sanguíneo hepático) e infecciones del hígado (víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias). Numerosas enfermedades de depósito producidas por errores congénitos del metabolismo suelen asociarse a fibrosis, como anomalías lipídicas (enfermedad de Gaucher); enfermedades con depósito de glucógeno (en especial los tipos III, IV, VI, IX y X); la deficiencia de a1-antitripsina; el depósito de sustancias exógenas, que se observa en síndromes de sobrecarga de hierro (hemocromatosis) y enfermedades con depósito de cobre (enfermedad de Wilson); acumulación de metabolitos tóxicos (como en la tirosinemia, la fructosemia y la galactosemia), y en los trastornos de los peroxisomas (síndrome de Zellweger). Numerosos productos químicos y fármacos causan fibrosis, especialmente alcohol, metotrexato, isoniazida, oxifenisatina, metildopa, clorpromazina, tolbutamida y amiodarona. Los trastornos de la circulación hepática (p. ej., insuficiencia cardíaca crónica, síndrome de Budd-Chiari, enfermedad venooclusiva, trombosis de la vena porta) y la obstrucción crónica del flujo biliar pueden conducir a fibrosis. Finalmente, la fibrosis hepática congénita es una malformación recesiva autosómica.

Patogenia

El hígado normal está constituido por hepatocitos y sinusoides distribuidos dentro de una matriz extracelular formada por colágeno (con predominio de los tipos I, III y IV) y proteínas no colágenas, como glucoproteínas (p. ej., fibronectina, laminina) y varios proteoglucanos (p. ej., heparansulfato, condroitinsulfato, dermatansulfato, hialuronato). Los fibroblastos, que normalmente sólo se encuentran en los tractos portales, pueden producir colágeno, glucoproteínas grandes y proteoglucanos.

Otras células hepáticas (en particular hepatocitos y células almacenadoras de grasa [Ito], células de Kupffer y células endoteliales) también pueden producir componentes de la matriz extracelular. Las células almacenadoras de grasa, localizadas debajo del endotelio de los sinusoides, en el espacio de Disse, son precursoras de los fibroblastos y capaces de proliferar y producir un exceso de matriz extracelular. El desarrollo de fibrosis a partir de la deposición activa de colágeno es una consecuencia de agresión a la célula hepática, especialmente necrosis, y de las células inflamatorias. No se conocen los factores concretos liberados por esas células, pero es probable que sean una o más citocinas o productos de la peroxidación lipídica. Las células de Kupffer y los macrófagos activados producen citocinas inflamatorias. Se forman nuevos fibroblastos alrededor de las células hepáticas necrosadas; el aumento de la síntesis de colágeno conduce a cicatrización. La fibrosis puede derivar de la fibrogénesis activa y de la disminución de la degradación del colágeno normal o alterado. Las células almacenadoras de grasa, las células de Kupffer y las células endoteliales son importantes en la eliminación de colágeno tipo I, varios proteoglucanos y los colágenos desnaturalizados. Las alteraciones en estas actividades de las células pueden modificar la extensión de la fibrosis. Para el anatomopatólogo, el tejido fibroso puede hacerse más perceptible por el colapso pasivo y la condensación de las fibras preexistentes.

En consecuencia, el aumento de la síntesis o la reducción de la degradación del colágeno producen una deposición activa de un exceso de tejido conjuntivo, lo cual afecta a la función hepática:

1) La fibrosis pericelular dificulta la nutrición celular y produce atrofia hepatocelular.

2) En el interior del espacio de Disse, el tejido fibroso se acumula alrededor de los sinusoides y obstruye el libre paso de sustancias desde la sangre a los hepatocitos.

3) La fibrosis que rodea las vénulas hepáticas y los tractos portales entorpece el flujo venoso hepático. La resistencia venosa a través del hígado aumenta desde las ramas venosas portales hasta los sinusoides y finalmente hasta las venas hepáticas. Pueden estar involucradas las tres vías.

Las bandas fibrosas que unen los tractos portales con las venas centrales facilitan también la formación de canales anastomóticos. La sangre arterial, soslayando los hepatocitos normales, es desviada hacia las venas hepáticas eferentes, lo cual deteriora aún más la función hepática y puede acentuar la necrosis hepatocelular. La medida en que estos procesos están presentes determina la magnitud de la disfunción hepática: por ejemplo, en la fibrosis hepática congénita, las grandes bandas fibrosas afectan predominantemente a las regiones portales, pero suelen respetar el parénquima hepático. La fibrosis hepática congénita se presenta por ello como una hipertensión portal con una función hepática conservada.

Diagnóstico y tratamiento

Aunque la fibrosis es común a varias hepatopatías crónicas, el rasgo clínico que refleja predominantemente la fibrosis hepática es la hipertensión portal (v. cap. 38).

El diagnóstico histológico depende del examen de una biopsia hepática. Las tinciones especiales (p. ej., azul de anilina, tricrómica, tinciones con plata) pueden destacar el tejido fibroso. Dado que la fibrosis es un signo de lesión hepática, su tratamiento suele dirigirse a la causa subyacente.

CIRROSIS

Desorganización difusa de la estructura hepática normal por nódulos regenerativos que están rodeados de tejido fibroso.

Los nódulos contienen característicamente placas de células hepáticas con dos a cuatro células de espesor y vénulas distribuidas de manera dispersa. Las alteraciones histológicas en la cirrosis afectan generalmente a todo el hígado. Una fibrosis extensa, incluso con nódulos en regeneración (es decir, cirróticos), es generalmente irreversible, aunque la fibrosis en animales pueden resolverse, en función del diseño experimental. En el ser humano la lesión cirrótica es permanente; la regeneración nodular

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