Las células T reguladoras como objetivos potenciales para la investigación de la cura del VIH

Las células T reguladoras como objetivos potenciales para la investigación de la cura del VIH

Las células T reguladoras (Tregs) son un componente clave del sistema inmune, que mantienen un delicado equilibrio entre las respuestas hiperactivas y la inmunosupresión. Como tal, las deficiencias de Treg están relacionadas con trastornos autoinmunes y alteran el control inmune de los patógenos. En la infección por VIH, los Tregs desempeñan papeles importantes, tanto beneficiosos como perjudiciales. Regulan el sistema inmunitario de modo que se suprime la inflamación y la propagación del virus a través de las células T activadas. Sin embargo, la supresión de la activación inmune también limita la eliminación viral y promueve la formación de reservorios. Las tregs pueden ser atacadas directamente por el VIH, albergando así una fracción del reservorio viral. El papel vital de Tregs en la patogénesis y el control del VIH los convierte en un tema de interés para la manipulación en la búsqueda de una cura para el VIH. Aquí, discutimos el origen y la generación, la homeostasis, y funciones de Tregs, particularmente sus roles y efectos en la infección por VIH. También presentamos varias estrategias de manipulación de Treg, incluidas las técnicas de agotamiento de Treg e intervenciones que alteran la función de Treg, que pueden usarse en diferentes estrategias de curación, para aumentar simultáneamente las respuestas inmunes específicas del VIH e inducir la reactivación del virus latente.

Introducción

El sistema inmune humano recorre una delgada línea entre la protección contra los patógenos y la autorreactividad. Estas funciones están mediadas por las respuestas inmunes innatas y adaptativas, de modo que todas las células inmunes, desde los monocitos y las células asesinas naturales hasta los linfocitos B y T, juegan un papel integral en la protección. Sin embargo, una función importante del sistema inmune, la regulación y la auto-tolerancia, no se entendió bien durante mucho tiempo. Gershon y Kondo en 1970 describieron por primera vez una población de linfocitos derivados del timo, que fueron responsables de la inducción de tolerancia en los linfocitos derivados de la médula ósea ( 1 ). Sin embargo, el mecanismo de acción y las características celulares de estas células no se estudiaron en detalle hasta 1995, cuando Sakaguchi et al. informó que el CD25 hola CD4 +El subconjunto de células T tiene una función inmunorreguladora y ayuda a defenderse contra el desarrollo de la autoinmunidad, reavivando el interés en esta población reguladora ( 2).) Desde entonces, estas células se denominan células T reguladoras (Tregs) y sus funciones inmunosupresoras se han investigado ampliamente en los últimos 23 años. Ahora entendemos que los Tregs son esenciales para la homeostasis adecuada del sistema inmune y la regulación de la auto-tolerancia. Si bien claramente juega un papel importante en la patogénesis de la infección por VIH, todavía se debate en el campo si las Tregs son una bendición o una pesadilla para combatir el virus. Más recientemente, se informó que Tregs estaba involucrado en la siembra del reservorio del VIH, el mantenimiento y el control de la reactivación. En esta revisión, discutimos Tregs y sus roles durante la infección por VIH, con énfasis en su papel en la persistencia viral y las estrategias para la manipulación de Treg que pueden tener un impacto para la cura del VIH.

Tipos de tregs

Según su sitio de diferenciación, los Tregs se pueden clasificar en Tregs tímicos (tTregs) y Tregs periféricos (pTregs). Lee et al ( 3 ) han descrito en detalle las diferencias en la diferenciación de tTregs y pTregs .

La separación basada en sus inmunofenotipos identificó numerosas subpoblaciones de Treg distintas ( 4 ) (Tabla 1 ). La clasificación de Treg a través de otros métodos, como la citometría de masas, también mostró que forman una población muy diversa, con hasta 22 subconjuntos de Treg diferentes identificados ( 5 ). En esta sección, solo nos centramos en los subconjuntos clave de Treg para los que tanto los inmunofenotipos como la función se caracterizaron bien.

La caja Forkhead P3 (FoxP3) es el marcador clave y el regulador maestro de Tregs ( 6 ). De hecho, los Tregs se definen para tener un fenotipo CD25 hi FoxP3 + CD4 + . La importancia de esta proteína se descubrió cuando se demostró que las mutaciones en el gen foxp3 que codifica FoxP3 causan la enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, escurridiza, en ratones. Scurfy se presenta como una linfoproliferación que conduce a una autoinmunidad fatal e imita el síndrome de desregulación alérgica a la autoinmunidad ligada al cromosoma X en humanos ( 7 ). Los ratones Scurfy administrados con Tregs estables, definidos por la expresión de FoxP3 y la funcionalidad supresora completa, no desarrollaron ningún signo de la enfermedad ( 8) La expresión de FoxP3 también puede inducirse transitoriamente después de la estimulación in vitro de células T CD25 neg CD4 + no supresoras , lo que indica que la expresión de FoxP3 sola no es responsable de la actividad reguladora de las células T ( 52 ).

Tregs tímicos se definen por la expresión de CD25 y FoxP3 en las células T CD4 + . Se ha demostrado que las células CD25 hi CD4 + Treg se desarrollan a partir de células tímicas autorreactivas que expresan un receptor de células T (TCR) con alta afinidad por los autoantígenos. La diferenciación ocurre como un mecanismo alternativo a la apoptosis, de modo que la reactividad del autoantígeno puede inducir una respuesta inhibitoria en lugar de una respuesta autoinmune ( 53 ). Tras la interacción de TCR con estos complejos de complejo de histocompatibilidad péptido-principal (MHC), FoxP3 se induce en los timocitos inmaduros ( 54) Sin embargo, la expresión de FoxP3 no es suficiente para crear un Treg estable. Se requiere la desmetilación del locus FoxP3 en la región desmetilada específica de Treg (TSDR) para generar tTregs estables ( 55 ). Además, la hipometilación de CpG de ciertos loci llamados "regiones representativas de células Treg" está impresa en Tregs, lo que también contribuye a su estabilidad ( 56 ). Las interacciones entre las moléculas B7 (CD80 y CD86), expresadas en las células presentadoras de antígeno (APC), y CD28, en los timocitos, son coestimuladoras y son críticas para el desarrollo tímico de Tregs, como lo demuestra la disminución severa en el número de Treg en ratones deficientes en CD28 o tratados con un anticuerpo anti-B7 bloqueante ( 15 , 57 , 58) La interleucina-2 (IL-2), la citocina central involucrada en la biología de Treg, también es esencial para la maduración de tTreg ( 59 ).

Además de tTregs, ha quedado claro que la expresión de novo de FoxP3 puede ocurrir en células T CD4 + no Treg , in vitro o in vivo . Tal inducción de la expresión de FoxP3 ocurre notablemente cuando las células T vírgenes se estimulan en presencia del factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF-β1) ( 60 ), lo que lleva al desarrollo de un subconjunto de Tregs inducidos (iTregs). Este subconjunto se ha utilizado ampliamente para estudiar las funciones y características de Tregs ex vivo ( 61 ); sin embargo, ahora se reconoce que estos iTregs inducidos in vitro pueden no representar con precisión las características de in vivo-inducido, pTregs. Notablemente, la metilación completa de FoxP3 TSDR no ocurre en Tregs inducidos por TGF-β, lo que lleva a Tregs poco supresivos e inestables ( 62 ). Se han publicado informes contradictorios con respecto a la contribución del ácido retinoico (AR) a la diferenciación de pTreg. Se informó que la AR de las células dendríticas (DC) es un cofactor clave en la generación de pTregs en el intestino ( 63 , 64 ). Sin embargo, la suplementación por RA no aumenta la frecuencia de Treg ( 65 ), lo que ha puesto en duda el papel que realmente desempeña RA en la diferenciación de pTreg. Curiosamente, la AR puede fosforilar AKT (proteína quinasa B) ( 66), reduciendo así su actividad, y esta vía podría estar involucrada en la diferenciación de pTreg, porque se ha demostrado que un AKT constitutivamente activo perjudica la inducción de novo de las células FoxP3 + ( 67 ). Otra vía implicada en la inducción de pTreg es la presentación de antígeno por DC inmaduras. En particular, se ha demostrado que administrar péptidos en formas subinmunogénicas durante un período prolongado de tiempo puede provocar la inducción de CD4 + CD25 + Tregs de células T vírgenes en órganos linfoides periféricos, incluso en ausencia de un timo funcional ( 68 )

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