Las proteínas codificadas por el EBV

2. EBV MEDIADO POR LA PRODUCCION LOCAL DE LOS FACTORES QUE PROMUEVEN EL CRECIMIENTO CELULAR  LINFOIDE Y LA SUPERVIVENCIA

Las proteínas codificadas por el EBV  expresadas en los diferentes virus impulsados por las células B  proliferativas tienen la capacidad de regular la producción de factores solubles que ayudan al crecimiento y supervivencia de células linfoides. En la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) incluye un gran número de enfermedades heterogéneas que pueden ocurrir en el entorno de la inmunodeficiencia adquirida después de un trasplante alogenico. Casi siempre esto ocurre tempranamente después de un trasplante y son asociados al EBV, caracterizado por la expresión del patrón tipo III de latencia. La falta eficaz  de respuesta inmune anti-EBV le permite al EBV aprovechar de sus capacidades para activar varias vías de señalización celular que puede aumentar la producción de células B. por otro lado la infección por virus de EBV promueve la sobreregulacion de marcadores celulares como lo son (CD23, CD30 y CD39) y moléculas de adhesión ( LFA-1,LFA-3 y de CAM-1) que pueden alterar el funcionamiento de las células B inmortalizadas con EBV. Proteína latente de membrana 1 (LMP-1) es el principal impulsor que promueve la liberación de citosinas y quimiocinas que son relevantes para el crecimiento de las células B como IL-6 e IL-10. El aumento de la producción de IL-10 puede ser inducido en las células B por la LMP-2A a través de la pi3-quinasa.

El EBV puede interferir con las citoquinas del medio por las citoquinas invasoras por la producción de una IL-10 viral homologa que activa una vía de señalización autocrina involucrando JAK /STAT. En la expresión del antígeno nuclear 3(EBNA-3c) en PTLD también puede tener influencia en tumores microambientales  puesto que esta proteína interactúa con el factor de transcripción RBJD que conduce a la regulación de la CXCR4/ CXCL12 por medio de receptores ligando STAT3.

La incontrolada replicación lítica del EBV también puede contribuir al desarrollo de enfermedades linfoproliferativas asociadas al EBV. Esto parece estar relacionado con la capacidad de BZLF-1,el principal transactivador del EBV lítico y además este actúa en la producción del crecimiento de células B y promueve los factores IL-6,CIL-10,VIL-10 e IL-13. La amplia latencia III de los PTLD también se asocia a un aumento de la resistencia de las células B por la  apoptosis mediada por LMP-1. Además esta oncoproteina modula la expresión de genes que inhiben la apoptosis como (c-FLIP y BCL-2).

El EBNA-2, es el principal motor de latencia III, también contribuye para  mejorar la supervivencia de las células B mediante la inhibición de la expresión de la proteína proapoptotica BIK.

El linfoma de Hodgkin se puede considerar el modelo de como el tumor impacta en el microambiante. El EBV tiene una alta regulación en la producción del crecimiento de tipo autocrino/ paracrino, tambien posee factores para las células HRS, tales como IL-6 e IL-13. La IL-13 puede promover la inducción de factores que favorecen al crecimiento y supervivencia de células tumorales infectadas con EBV. Además esta interleucina bajo la influencia de proteínas como la ICAM1, quimiocina que es derivada de macrófagos  del timo, activa a otras quimiocinas y eotaxinas que pueden ayudar a atraer macrófagos, células ,fibroblastos Th2 y ayuda a promover la agrupación de células tumorales. EBNA1 puede favorecer al mantenimiento de la HL(linfoma de Hodgkin) en el microambiente por una alta regulación de CCL20 para atraer células T reguladoras (Treg) a los tejidos involucrados. De hecho, la expresión de genes pro-activos mostró que EBV positivos de HRS de células primarias  expresan mayores niveles de ARNm de CCL20 en comparación con las células del EBV negativo. A pesar de esto, el número total de células Treg es similar en EBV positivo y EBV negativo de HL, debido a los altos niveles de CCL17 y CCL22 en todos los casos. La alta infiltración de Th2 y células treg  que caracterizan al microambiente de HL porque es funcional para contrarrestar la actividad antitumoral de los efectores inmunes reclutados por otras quimiocinas CXC, tales como la quimiocina 9 (CXCL9)  y (CXCL10), que pueden ser reguladas por el EBV. Consistente, una abundante infiltración de células T CD8 y células NK son detectados en EBV. La infección por EBV de HL también tiene una alta regulación autotaxina, un factor asociado a un tumor secretado con actividad lisofosfolipasa-D, lo que aumenta la generación de ácido lisofosfatidico y promueve el crecimiento y la supervivencia de células HRS.

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