Los tipos de antibioticos

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MORELIA, MICHOACÁN                                          SEPTIEMBRE 2015

INTRODUCCIÓN.

Los antibióticos se desarrollan ante la necesidad de controlar las enfermedades infecciosas. Concretamente las enfermedades causadas por bacterias, por lo que también se les denomina “antimicrobianos”. Los antibióticos se caracterizan por actuar sobre dichas células bacterianas (células procariotas), distintas a las células del hombre (células eucariotas), a las que se pretende eliminar en su totalidad (Farmacoindustria, 2011).

La secretaria de la economía realizo un estudio en el mercado de fármacos en el cual se menciona que México se ha convertido en un destino atractivo para invertir en la misma, dicho atractivo a convertido a México en uno de los principales centros manufactureros de fármacos a nivel mundial, prueba de ello es el hecho de que en  México se encuentran 14 de las 15 principales empresas de fármacos.  Uno de los factores que ha impulsado este auge ha sido la presencia de la FDA en el país, ya que ha elevado los estándares de los medicamentos y  su presencia en si aumentado el prestigio del sector.

A continuación se mostraran tres propuestas de fármacos que se obtienen por medio de la fermentación, con la finalidad de tomar la mejor decisión e invertir en la que más convenga.

Las tres propuestas que se eligieron fueron antibióticos ya que la mayoría de estos se obtienen por medio de fermentación. Los fármacos que se mencionaran a continuación son la penicilina la cual es el primer antibiótico utilizado terapéuticamente; la amoxicilina que es un derivado de la anterior y las cefalosporinas otro antibiótico con gran importancia tanto económica como en la industria farmacéutica.

 Propuesta 1. Penicilina G.

La penicilina es considerada la madre de todos los antibióticos, ya que fue el primer antibiótico utilizado de manera terapéutica, los orígenes de este revolucionario descubrimiento que cambio el mundo de la medicina se remontan a 1896, año en el que un estudiante de medicina francés llamado Ernest Duchesne demostró la actividad antibacteriana del Penicillium glaucum en su tesis. Años más tarde en 1928 el profesor inglés Alexander Fleming que en aquel tiempo se encontraba estudiando una bacteria patógena llamada Staphilococcus aureus, se dio cuenta que el crecimiento de ésta estaba siendo inhibido por un hongo que había aparecido accidentalmente en uno de sus cultivos, posteriormente el hongo sería identificado como Penicillium notatum.  Fleming fue capaz de comprobar que dicho hongo era el productor de la sustancia antibacteriana que había inhibido sus cultivos,  el profesor inglés decidió llamar a esta sustancia penicilina (Fleming, 1929; Mendoza Patiño 2006).

En 1943 Edward Abraham y Ernst Chain consiguieron cristalizar la penicilina F obtenida en Oxford en forma de sal sódica, esta difería con la penicilina que estaba siendo producida en EUA conocida como penicilina G, la cual era diferente en su estructura ya que poseía un grupo bencilo,  mientras que la penicilina F poseía un grupo 2-pentilo.  Abraham y Chain descubrieron que esto se debía a que el medio usado en las fermentaciones en EUA contenía líquido de maceración de maíz que aportaba un precursor de la cadena fenilacetelilo.  Al año siguiente fue abierta la primera planta para la producción a gran escala de penicilina fue abierta por Pfizer a través de cultivo inmerso en Brooklyn, Nueva York (Caballero Albarrán,2014).

En la actualidad la penicilina se obtiene del Penicillium chrysogenum.

Clasificación taxonómica de Penicillium chrysogenum

Reino: Fungi.

Phylum: Ascomycota.

Subphylum: Pezizomycotina.

Clase: Eurotiomycetes.

Orden: Eurotiales.

Familia: Trichocomaceae.; mitosporic Trichocomaceae.

Género: Penicillium.

NCBI Taxonomy ID: 5076

Es hongo filamentoso que se caracteriza por formar conidióforos tabicados de pared lisa (200-300 μm), ramificado al final, con métulas de 8-12 μm y fiálides en forma de botella (de 7-12 μm), donde nacen conidios lisos, elipsoidales (de 2,5-4 μm) azules o verde-azulados en cadenas, sin ramificar, con un penacho o pincel característico (Thom, 2002).Se reproduce de manera asexual, produce esporas secas que son transportadas por el aire. Gracias a ello está ampliamente distribuido en la naturaleza, sus esporas pueden ser encontradas en polvo doméstico, en el pan duro, quesos, cítricos y otros alimentos en los cuales forma colonias verde azuladas. Es muy activo sobre la mayor parte de los microorganismos gram posivos,estafilococos, estreptococos y neumococos.

Crecen a temperaturas entre 0 y 35 °C pero su temperatura óptima de crecimiento oscila entre 20°C y 30°C (Paredes, 2005). Prefieren medios ácidos, por lo que el pH ideal para su crecimiento es de 6 aproximadamente.

La capacidad de producir penicilina es un arma resultante de la evolución, la cual gracias a su gran actividad antibacteriana le permite al  Penicillium chrysogenum  deshacerse de microorganismos rivales.

Estructura de la penicilina

Los antibióticos β-lactámicos son aquellos que poseen un anillo β-lactámico en su estructura química. Estos antibióticos incluyen a las penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos, y carbapenémemicos. El anillo β-lactámico   posee  cuatro   miembros,   y está formado   por   la   condensación   no   ribosómica   de   tres aminoácidos: L-valina,  L-cisteína  y  ácido  L-α-aminoadípico.  En  el  caso  de  las  penicilinas,  el  núcleo  central  es el  6-APA,  formado  por  el  anillo β-lactámico  asociado  a  un  segundo  anillo  tiazolidínico.  Los  antibióticos β-lactámicos  poseen  cadenas  laterales,  (la  R  indica las  diferentes cadenas  laterales),  que  confieren  un  carácter  hidrofílico  o  hidrofóbico;  así  algunas  penicilinas son de carácter hidrofóbico al presentar una cadena lateral de ácido fenilacético (penicilina G o bencilpenicilina),  ácido  fenoxiacético  (penicilina V),  mientras  que  otras  presentan  una  cadena lateral hidrofílica de ácido L-α-aminoadípico (isopenicilina N)( Holten  & Onusko ,2000).[pic 12]

Biosintesis de penicilina

Fig. 1.  Estructura química de la penicilina

Primeramente se forma el tripéptido ACV: δ-(L-α-aminoadipil)-L-cisteinil-D-valina  por  condensación  no  ribosómica  de los  tres  aminoácidos  que  lo  conforman (ácido  L-α-aminoadípico,  L-cisteína  y  L-valina),  llevada  a  cabo  por  la  enzima  ACV  sintetasa (ACVS). El segundo paso de la vía biosintética es la ciclación oxidativa del tripéptido ACV para dar  lugar  al  compuesto  isopenicilina  N  ya  con  una  débil  actividad  antibiótica.  La  enzima responsable de la ciclación es la isopenicilina N sintasa (IPNS), también denominada ciclasa.  

El paso final de la biosíntesis de penicilinas consiste en la sustitución de la cadena lateral  de  L-α-aminoadípico  por  un  ácido  orgánico  activado  mediante coenzima  A  (CoA),  que  en  el  caso  de  la  bencilpenicilina  es  el  ácido  fenilacético.  Este  último  paso  es  llevado  a  cabo  por  la enzima acil-CoA: isopenicilina N aciltrasferasa (IAT) (Gonzalez Martín,2010).

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Fig. 2 Ruta biosintética de la formación de la formación de penicilina en Penicillium chrysogenum

Producción de penicilina a nivel comercial

La bencilpenicilina (penicilina G) y  Fenoximetilpenicilina (penicilina V) son producidas en biorreactores por fermentación con ayuda del  Penicillium chrysogenum utilizando medios de cultivo líquidos. El tamaño de los biorreactores empleados en el proceso oscila entre los  40,000 y 500,000 L. Para tener un mayor control del proceso y asegurar la producción de la penicilina deseada es necesario añadir un precursor de la cadena lateral el cual será ácido fenilacético si será quiere producir penicilina G y ácido fenoxiacético en caso de que se desee producir penicilina V. A continuación en la fig. 3 se muestra un diagrama con el proceso previamente explicado.

[pic 14]Fig. 3 Esquema general de la producción de penicilina

El uso de Penicillium chrysogenum y el desarrollo del método de fermentación sumergida permitió incrementar los rendimientos del producto y disminuir los costos de producción.  Los métodos modernos alcanzan rendimientos superiores al 90% con una duración del proceso de aproximadamente 15 horas (González, 2014), sin embargo los aspectos particulares de la producción son mantenidos en secreto por los productores.   Estos procesos se basan en la extracción con solventes orgánicos, los cuales son reciclados en unidades de destilación y reutilizados para nuevos procesos de extracción. Los procesos de fermentación se han vuelto altamente automatizados lo cual permite controlar aspectos como la temperatura, el pH, la cantidad de oxígeno disuelto, dióxido de carbono, el azúcar, el precursor, cantidad de amoníaco, etc…

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