MADRE NO RECHAZA AL FETO

Porque la madre no rechaza al feto como agente extraño

La inmunología es uno de los grandes pilares de la fisiología del embarazo, constituyendo la llave a la comprensión de muchos procesos patogénicos. La enorme complejidad de sus mecanismos, a la par que los múltiples puntos que aún hoy son un misterio, explican el respeto y el desconocimiento de los médicos clínicos por esta ciencia. El objetivo que se pretende en esta clase es hacer un repaso somero, y con el deseo implícito de que fuera práctico, de los mecanismos inmunológicos que son la base a muchas de las aplicaciones que sustentan a nuestra especialidad. La dotación genética paterna que lleva un feto le convierte en un semialoinjerto para la madre receptora, es decir: la mitad de su información genética pertenece al padre, y como consecuencia la mitad de sus antígenos deberían ser reconocidos como extraños por el sistema inmune de la madre. Por ello cabría esperar que el huevo fuese rechazado. Así pues, las leyes que rigen el transplante inmunológico se ponen en entredicho ya que, habitualmente, el rechazo no se produce. La placenta de los mamíferos ha estado sujeta a dos presiones opuestas durante la evolución, eliminar los patógenos mientras al mismo tiempo protege al feto del rechazo inmunitario. Little, en 1924, postuló que esto debía tener su causa en que el feto no tenía ninguna característica suficientemente individual como para ser reconocido como extraño por la madre. Billingham y Medawar en 1953 propusieron cuatro razones por las que el feto habitualmente no provoca reacción inmunitaria en la madre: la separación anatómica del feto y la madre, la inmadurez antigénica del feto, considerar el útero como un lugar privilegiado inmunológicamente y la disminución de la respuesta inmunitaria por el organismo materno. Evidencias experimentales indican que los aloantígenos fetales son reconocidos por el sistema inmune materno, pero este reconocimiento induce tolerancia en los linfocitos T y los linfocitos B específicos maternos. Sin embargo, a pesar de esta tolerancia inmune, también se objetiva que en muchas ocasiones en las que el embarazo fracasa hay detrás un mecanismo inmunológico (se observa que, previamente a los abortos hay importante actividad inflamatoria con activación del complemento e infiltración linfocitaria de los tejidos). Por lo tanto, para que la gestación tenga éxito inmunológicamente hablando necesita la interacción de múltiples factores, como son: hormonas, citocinas y factores supresores de la actividad de los linfocitos T, que actúan fundamentalmente en el ámbito local. Una correcta interacción determinará que la madre desarrolle tolerancia hacia el feto y viceversa. En resumen podemos decir que la inmunología puede asemejarse a una orquesta en la que el adecuado funcionamiento de sus instrumentos supone una consecución satisfactoria del embarazo, mientras que un desajuste en su afinación puede generar patologías como son el aborto de repetición, la Preeclampsia o la amenaza de parto pretérmino.

Existen diversos lugares donde el sistema inmunitario materno puede ponerse en contacto con el feto e iniciar teóricamente el mecanismo de rechazo del aloinjerto. Esta posibilidad se mantiene a lo largo de toda la gestación. El contacto puede producirse:

En el lugar donde el blastocisto toma contacto con el endometrio para implantarse, en el espacio intervelloso, bañado por sangre materna y cubierto por el sincitiotrofoblasto de las vellosidades coriales, entre el citotrofoblasto velloso y las células del sistema inmune presentes en la decidua. La decidua se considera el sitio donde con mayor probabilidad tiene lugar el reconocimiento inmune del trofoblasto.

Es el lugar con mayor población de células del sistema inmune, con un 40% de linfocitos granulares grandes, un 20% de macrófagos y un 10% de linfocitos T. Como veremos más adelante, estas proporciones varían a lo largo de la gestación.

MODULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE MATERNO-FETAL.

Los mecanismos planteados para el no rechazo del aloinjerto que supone el feto para la madre han sido muchos, la mayoría aún sin una explicación clara.

Son los siguientes:

• Peculiaridades del sistema HLA.

• Camuflaje de antígenos fetales presentes en el trofoblasto y Bloqueo de la

• acción lesiva de los anticuerpos anti HLA

• Actuación de las citoquinas. Ambiente Th2 en la interfase materno-fetal.

• Expresión de Fas (CD95) y Fas ligando

• Producción de indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO)

• Disminución de la actividad del complemento

• Inmunomodulación hormonal

• Cambios en la celularidad decidual uterina

Peculiaridades del sistema HLA.

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad es un amplio grupo de genes con múltiples loci en el cromosoma 6 que codifica dos clases de proteínas demembrana (I y II) conocidas como Antígenos Leucocitarios Humanos (HLA).

Su herencia es codominante, por lo que el gen del padre y de la madre se expresan en el fenotipo del hijo, y se expresan los dos alelos de cada loci.

El HLA clase I, se expresa en todas las células nucleadas y en las plaquetas. El HLA clase II (DR, DP y DQ) se expresa en la estirpe monocito-macrófagos, linfocitos B activados, linfocitos T CD4 activados y en el endotelio vascular.

Hay seis tipos de HLA I, tres clásicos (A, B y C) polimórficos y por eso prácticamente únicos en cada persona, y tres tipos no clásicos (E, F, G), que no exhibe polimorfismo, de manera que son prácticamente monomórficos y se expresan de modo prácticamente igual en todos los individuos.

El INFα, β y γ aumentan la expresividad celular de HLA tipo I. El INFγ aumenta la expresividad del HLAII en células que ya lo tienen (excepto en linfocitos B) y en células que no lo tenían previamente. Hay tumores que provocan la desaparición de HLA-I de la superficie celular y escapan a la vigilancia inmunológica CD8. El mecanismo que utiliza el aloinjerto fetal para no activarel rechazo materno es parecido (Guillard).

El trofoblasto de las vellosidades coriales escapa al reconocimiento por no presentar en su superficie celular HLA de clase I ni II. De este modo, se comporta de forma inerte para el sistema inmunitario materno.

El citotrofoblasto (trofoblasto extravelloso) expresa abundantemente un tipo de HLA de clase I no clásico, el HLA-G (Loke), que teóricamente lo haría más vulnerable a la acción de los natural killer. Sin embargo, se ha demostrado que el HLA-G se une a los principales receptores inhibidores de las células NK, el KIR, e inhibe su función citotóxica.

Algunos estudios dan más protagonismo a otro tipo de HLA no clásico como es el HLA-C. El estudio de Hiby et al. estudia el HLA-C, más polimórfico que el HLA-G, expresado en el espacio intervelloso y diana específica del KIR y su relación con la Preeclampsia. Según este estudio, la funcionalidad de los NK durante el embarazo depende de la combinación de dos sets de genes polimórficos, el genotipo materno para KIR y los alotipos fetales del HLA-C. Los resultados afirman que la frecuencia de los distintos alelos del HLA-C es semejante en las mujeres sanas y en las que se desarrolla Preeclampsia. Sin embargo, el genotipo AA del KIR es más frecuente en aquellas que desarrollan Preeclampsia, y está a su vez aumentado en la Preeclampsia cuando en el genotipo fetal se demuestra el HLA-C2.

Como conclusión, aclaran que el primer defecto en la Preeclampsia es causado por la inhibición excesiva de las células NK uterinas, encabezadas por la pobre invasión trofoblástica de las arterias uterinas. Otros estudios hablan del HLA-E, expresado en el trofoblasto extravelloso, como Kanellopoulos-Langevin et al. y que afirman que inhibe directamente la función de los NK, o incluso dicen que la expresión de HLA-G solamente se produce para modular la expresión de HLA-E (Patel).

La mayoría de los trabajos se centran en el HLA-G. Se sabe que es expresado en tejidos periféricos durante infecciones virales y órganos transplantados, donde protege de la respuesta inflamatoria favoreciendo la diferenciación a linfocitos Th2. Durante la gestación es localizado en el citotrofoblasto extravelloso, favorecido por la IL-10, como luego veremos, y que participa en la producción de citoquinas por parte de los macrófagos de la interfase.

Entre las funciones del HLA-G se encuentran la regulación de la expresión de otros HLA no clásicos, como el HLA-E, proteger de la histolisis por parte de los NK, interactuar con los CD8 y mediar el rechazo de transplante en algunos modelos experimentales e, indirectamente, modular el entorno de citoquinas en la interfase materno-fetal y regular el grado de invasión del blastocisto durante la implantación.

También se habla del HLA G soluble (Kanellopoulos-Langevin, Patel, Bouteiller, Hackmon). Se le han atribuido funciones inmunosupresoras, modulando la liberación de citoquinas desde las células mononucleares deciduales (Kanai), activar a los CD8 e inhibir la proliferación CD4, y también se le ha implicado en la regulación de la capacidad invasiva del blastocisto, determinando la implantación del huevo. Se ha detectado tanto en suero materno como en liquido amniótico, donde hipotéticamente estaría implicado en la inducción de la tolerancia. Bouteiller et al. lo consideran tan importante en la implantación, que lo proponen como un parámetro a tener en cuenta a la hora de seleccionar los embriones que se seleccionan para técnicas de reproducción. Otros, como Patel, han relacionado los niveles de HLA-G con patología obstétrica. Sostienen que la Preeclampsia y los abortos se relacionan con niveles

...